N-Ацетилцистеин (NAC) является предшественником основной антиоксидантной молекулой организма — глутатиона, и обладает разнообразными биологическими свойствами. Для N-ацетилцистеина характерны антиоксидантная, детоксифицирующая, противовоспалительная и ранозаживляющая активности, что показано в доклинически и клинических исследованиях. NAC — известный муколитик, используемый для разжижения мокроты и входящий в состав таких лекарств, как АЦЦ, флуимуцил и пр., назначаемых при сухом кашле. NAC используется при лечении отравления ацетаминофеном, диабетической нефропатии, болезнях легких, бесплодии, простатите и др. Таким образом, применение этого антиоксидантного соединения демонстрирует множество преимуществ для здоровья человека. В обзоре рассматриваются механизм действия, фармакокинетика, безопасность, эффективность и области применения N-ацетилцистеина.

Общая характеристика

N-Ацетил-L-цистеин (N-ацетилцистеин, N-ацетил-L-цистеин, NAC, NALC, (2R)-2-ацетамидо-3-сульфанилпропионовая кислота. N-acetyl-L-cysteine; CAS 616-91-1) — это химически модифицированная природная аминокислота L-цистеин, в которую по азоту введена ацетильная группа, придающая молекуле большую стабильность относительно незамещенного цистеина. Кроме того, его токсичность ниже, чем для цистеина. N-Ацетилцистеин менее склонен к димеризации и окислению, а растворимость в воде выше. N-Ацетилцистеин растворим как в воде (1 г/5 мл), так и в спирте (1 г/4 мл); препарат стабилен при температуре до 120 °C и негигроскопичен, но окисляется во влажном воздухе. Эти свойства повышают привлекательность N-ацетилцистеина для применения человеком [1].

Цистеин содержится во многих пищевых продуктах. Природные источники цистеина следующие: фасоль, чечевица и другие бобовые, шпинат, семена подсолнечника, бананы, лосось, тунец, продукты, богатые белком, такие как курица и индейка, йогурт и т. д. [2]. Но поступающих с пищей количеств бывает недостаточно, поэтому как источник цистеина N—ацетилцистеин применяют в виде биологически активной добавки (БАД).

N-Ацетилцистеин действует как предшественник глутатиона (GSH), который считается основным антиоксидантом организма, действующим также как ловушка свободных радикалов [3]. Путь превращения цистеина в глутатион включает образование N-ацетилцистеина. Глутатион обычно обезвреживает целый ряд токсичных веществ, включая ксенобиотики, перекисные соединения и другие молекулы, генерирующие свободные радикалы. Глутатион состоит из трех аминокислот — глутамата, глицина и цистеина. Доступность цистеина может ограничивать скорость синтеза глутатиона во время окислительного стресса, поскольку синтез de novo является основным механизмом восполнения этого вещества в организме. N-Ацетилцистеин может поддерживать антиоксидантную систему организма и систему оксида азота (NO) во время стресса, инфекций, токсического воздействия и воспалительных процессов [4]. Пероральное введение N-ацетилцистеина более эффективно по сравнению с таковым для глутатиона или цистеина.

В течение многих лет N—ацетилцистеин широко используется при лечении отравления ацетаминофеном (парацетамол). Впервые N—ацетилцистеин был использован у пациента с муковисцидозом и вошел в клиническую практику как эффективный муколитик, т. е., средство для разжижения и выведения мокроты.

N-Ацетилцистеин может ослаблять воспаление, возникающее при таких заболеваниях, как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), грипп и идиопатический легочный фиброз. N-Ацетилцистеин также участвует в потенцировании вазодилатации, вызванной нитратами, способствуя выработке и действию оксида азота. Несколько исследований показывают, что N—ацетилцистеин вызывает угнетение активных форм кислорода, связанное с увеличением уровня GSH в тромбоцитах человека. Однако глутатион плохо всасывается из полости рта, что препятствует использованию его в чистом виде. В дозировке 600 мг/день N-ацетилцистеин применяется в качестве дополнительной противотуберкулезной терапии у госпитализированных больных, страдающих ВИЧ-ассоциированным туберкулезом. Результаты клинических испытаний говорят о том, что использование N—ацетилцистеина являлось безопасным [5].

Основные фармакокинетические параметры N—ацетилцистеина после внутривенного и перорального введения определены клинически. Пероральная биодоступность варьируется от 6 до 10%, причем в форме таблетки с замедленным высвобождением N—ацетилцистеин имеет низкую биодоступность, а в быстрорастворимых — высокую [6]. Клинически отмечено, что после приема внутрь дозы 400 мг C_maxвосстановленной формы составляет 3,47 мг/л с C_max/(T_max) 30 минут. Биодоступность составила 4,0% от восстановленной формы и 9,1% от общего количества препарата [7]. Объем распределения колеблется от 0,33 до 0,47 л/кг [6]. Пероральный прием N—ацетилцистеина в дозировке 600 мг здоровыми людьми в течение 2 недель не показал наличия свободного или общего препарата ни внутриклеточно, ни во внеклеточном пространстве [8]. N-Ацетилцистеин может присутствовать в свободной форме и в виде метаболитов во фракции, связанной с белками дисульфидными связями и включенной в белково-пептидные цепочки в плазме и тканях [9].

N-Ацетилцистеин подвергается метаболизму после перорального приема, в результате чего биодоступность препарата составляет приблизительно 10% [7]. Общая концентрация N—ацетилцистеина после внутривенного введения демонстрирует трехфазное снижение, при этом общий клиренс составляет 0,11 л/ч/кг, а период полувыведения — 5,58 часа. После перорального приема общий период полувыведения составляет 6,25 часа.

Механизм действия

Наиболее важной особенностью N—ацетилцистеина является его антиоксидантная активность, обуславливающая его многие эффекты. N-Ацетилцистеин считается поглотителем активных форм кислорода, но основную роль он играет как предшественник цистеина, который является лимитирующим шагом в синтезе глутатиона [10]. N-Ацетилцистеин обладает косвенной и прямой антиоксидантной активностью, а также мощной активностью по разрушению дисульфидов. Из-за истощения пулов -SH в результате окислительного стресса N—ацетилцистеин действует как прямой поглотитель некоторых окислителей, таких как NO_X и NO₂. N-Ацетилцистеин высвобождает свободные тиолы, разрушая тиолированные белки, которые обладают лучшей антиоксидантной активностью, чем N—ацетилцистеин, и усиливают синтез глутатиона и восстановленных белков.

Кроме того, N—ацетилцистеин стимулирует активность глутатион-S-трансферазы, поскольку является источником тиольных групп -SH. Он способствует детоксикации и действует как поглотитель свободных радикалов благодаря прямому взаимодействию с активными формами кислорода [3]. Предварительная обработка N—ацетилцистеином уменьшает патологическое повреждение почечной ткани и улучшает функцию почек. Он также уменьшает степень апоптоза, улучшает функцию и активность митохондрий, регулирует воспалительный ответ и снижает уровень окислительного стресса при остром повреждении почек [11].

Доклинические исследования

N-Ацетилцистеин может способствовать заживлению ран, поскольку препарат повышает жизнеспособность, уровень глутатиона и миграционную способность клеток при различных концентрациях (0,1, 0,5 и 1,0 мМ) дозозависимым образом, что показано на клеточной линии CCD-966SK in vitro [12].

N-Ацетилцистеин в комбинации с гидроксидом кальция, Ca(OH)₂, оказывает противовоспалительное действие на макрофаги человека, положительно влияя на уровень экспрессии матриксных металлопротеиназ 2 и 9 (MMP-2, -9), а также тканевого ингибитора металлопротеиназы-1, -2 (TIMP-1, -2) in vitro [13].

N-Ацетилцистеин (0,4 мМ или 2,5 мМ) может предотвратить индуцированную ифосфамидом нефротоксичность, как было обнаружено в эксперименте in vitro при обработке клеток проксимальных канальцев почек свиньи одновременно с 1 мМ ифосфамида и 50 М L-бутионинсульфоксимина. При ежедневной обработке клеток токсичными агентами наблюдалось значительное снижение их жизнеспособности. Клетки, в культуральную среду которых добавляли N-ацетилцистеин, имели более высокие внутриклеточные уровни глутатиона и окисленного GSH (GSSG), чем клетки без него [14]. Пероральное введение карнозина 100 мг/кг в течение семи дней или N-ацетилцистеина по 100 мг/кг в течение пяти дней оказывает в почках крыс защитное действие против нефротоксичности, вызванной нитритом натрия, и восстанавливает морфологию тканей, значительно защищает почки от неблагоприятных биохимических изменений [15]. N-Ацетилцистеин смягчает индуцированную гентамицином нефротоксичность посредством аутофагии [16].

N-Ацетилцистеин показал значительное улучшение при диабетической нефропатии с нормализацией гломерулярной фильтрации и протеинурии у диабетических крыс in vivo. Комбинация олеанолевой кислоты (100 мг/кг/день) и N-ацетилцистеин (300 мг/кг/день) у крыс в течение 20 недель перорально снижает окислительный стресс. N-Ацетилцистеин также уменьшает клеточный фиброз и клеточный апоптоз, вызванный активными формами кислорода и т. д. [17].

N-Ацетилцистеин значительно снижает концентрацию тканевой миелопероксидазы, глутатиона и оксида азота при внутрикостном или внутрибрюшинном введении двух доз — 20 мг/кг и 100 мг/кг в течение двух и семи дней, соответственно. Благодаря выраженному свойству поглощения свободных радикалов, он существенно понижает степень повреждения толстой кишки, а также подавляет воспаление [18]. Также сообщается, что N-ацетилцистеин оказывает гастропротекторное действие в модели язвы желудка, вызванной индометацином, через апоптотические, антиоксидантные и противовоспалительные механизмы защиты [19].

N-Ацетилцистеин действует на несколько сигнальных путей и экспрессию генов, смягчая инсулинорезистентность, уменьшая ожирение, улучшая непереносимость глюкозы и подавляя окислительный стресс в жировой ткани у мышей с ожирением, вызванным диетой [20]. N-Ацетилцистеин также за счет ингибирования окислительного стресса снижает резистентность к инсулину у мышей с дефицитом витамина D [21].

N-Ацетилцистеин оказывает благотворное влияние на повышение клеточных стрессовых реакций и уровня энергетических и связанных с митохондриями белков у мышей с моделированной болезнью Альцгеймера. Отложение β-амилоида и окислительный стресс приводят к последующим изменениям в экспрессии белков. В изменения белков вовлечены в энергетические пути, токсичность, сигнализация клеточного цикла, синаптические аномалии, защита и структура клеток [22]. N-Ацетилцистеин также предотвращает вызванное изоляцией ускоренное ухудшение контекстуальной памяти страха и нарушение гиппокампальной долговременной потенциации (синаптическая передача между нейронами) у мышей [23].

В обзоре [24] представлен анализ исследований, оценивающих терапевтический эффект N-ацетилцистеина против осложнений, связанных с ожирением. Подавляющее количество литературы, включенной в данный обзор, подтверждает положительный эффект N-ацетилцистеина в отношении таких осложнений в моделях ожирения in vitro и in vivo. Для подтверждения терапевтического эффекта N-ацетилцистеина у людей с ожирением необходимы клинические исследования.

Клинические испытания

Муколитические свойства: разжижение мокроты

N-Ацетилцистеин уменьшает вязкость слизи, что облегчает выведение ее из организма. Выделения в бронхах и легких характеризуются высоким содержанием мукопротеинов — гликопротеинов, состоящих преимущественно мукополисахаридов. Уменьшение вязкости под действием N-ацетилцистеина вызвано разрушением дисульфидных связей в мукопротеинах и последующей фрагментацией цепочек сывороточного альбумина, иммуноглобулинов и муцинов, которые присутствуют в секретируемой слизи [25]. 

Клинические испытания показали, что N-ацетилцистеин снижает частоту обострений и облегчает симптомы при хроническом бронхите. Систематический обзор девяти клинических исследований показал эффективность N-ацетилцистеина в дозировке 200 или 300 мг 2–3 раза в день при хронической закупорке легочных тканей [26]. У 48,5% из 723 пациентов, получавших N-ацетилцистеин, не происходило обострений по сравнению с 31,2% испытуемых, принимавших плацебо. В пяти исследованиях 61,4% из 466 пациентов, получавших N-ацетилцистеин, сообщили об облегчении симптомов по сравнению с 34,6% из контрольной группы. При приеме N-ацетилцистеина 10,2% пациентов сообщили о желудочно-кишечных нежелательных эффектах, что сопоставимо с контрольной группой (10,9%). При продолжительности лечения ~12–24 недели пероральный прием N—ацетилцистеина снижает риск обострений и улучшает симптомы у пациентов с хроническим бронхитом по сравнению с плацебо без увеличения риска побочных эффектов. Также уменьшалось количество дней применения антибиотиков и потери нетрудоспособности. 

N-Ацетилцистеин является основой для таких популярных лекарственных препаратов, как АЦЦ, ацетилцистеин и флуимуцил, а также комбинированных средств. Эти лекарства применяются в клинической практике уже много десятилетий, что дополнительно подтверждает эффективность N-ацетилцистеина как муколитика.

Другой, относительно новой, областью применения N—ацетилцистеина является лечение хронического простатита. В статье [27] представлены результаты пилотного исследования трудно поддающихся лечению 28 пациентов (с несколькими предыдущими неудачами лечения или обнаружением штаммов бета-лактамаз расширенного спектра действия — ESBL) с хроническим бактериальным простатитом (ХБП), которые проходили лечение фосфомицином трометамолом (ФТ) и N-ацетилцистеина. К штаммам ESBL относятся Escherichia coli,Enterococcus spp. и Klebsiella oxytoca, и штамм ESBL был обнаружен у 67,8% пациентов. Испытуемые получали перорально 3 г ФТ один раз в день в течение 2 дней, затем дозу 3 г каждые 48 ч в течение 2 недель в сочетании с пероральным приемом N-ацетилцистеина 600 мг один раз в день в течение 2 недель. Микробиологическая эрадикация зарегистрирована у 21 (75%) пациента во время второго контрольного визита через шесть месяцев, а клиническое излечение было достигнуто у 20 (71,4%) пациентов. Пятнадцать из 19 пациентов (78,9%) со штаммами ESBL в результате были излечены. О значительных побочных эффектах не сообщалось. Благодаря синергетическому эффекту, фосфомицин трометамол в сочетании с N-ацетилцистеином является перспективной альтернативной терапией у трудно поддающихся лечению пациентов с ХБП.

При лечении ХБП синергизм препаратов связан с тем, что N—ацетилцистеин обладает антимикробной активностью за счет конкурентного ингибирования утилизации цистеина с нарушением физиологии микроорганизмов, так и с прямой дестабилизацией архитектуры матрицы биопленки. Это способствует проникновению ФТ и достижению более высокой концентрации, чем минимальная ингибирующая концентрация распространенных возбудителей ХБП. Кроме того, препарат снижает вязкость семенной жидкости [28], что также облегчает самочувствие пациентов.

Язвенная болезнь

Язвенный колит является хроническим воспалительно-язвенным заболеванием. На примере группы из 37 пациентов с язвенным колитом легкой и средней степени тяжести, которых лечили N—ацетилцистеин и месаламин (5-аминосалициловая кислота — противовоспалительное кишечное средство) в комбинации в дозе 0,8 г/день и 2,4 г/день, соответственно, в течение четырех недель. Концентрации маркерных для этого заболевания хемокинов, таких как MCP-1 и IL-8, были снижены в комбинации N—ацетилцистеина и месалазина при язвенном колите [29]. Результаты данного пилотного исследования свидетельствуют о том, что комбинированная терапия (NAC и месаламин) приводит к клиническому улучшению состояния пациентов с язвенным колитом, что коррелирует со снижением уровня MCP-1 и IL-8 на ~25–40% больше, чем в группе, получавшей месаламин с плацебо. Также подтвердились эффективность и безопасность N—ацетилцистеина.

Гемодиализ

N-Ацетилцистеин влияет на уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе. Гомоцистеин является значимым фактором риска смерти и сердечно-сосудистых осложнений у таких пациентов. Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование было проведено на 99 больных на терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе с гипергомоцистеинемией. Всего 48 пациентов на диализе принимали N-ацетилцистеин, а 51 пациент на диализе получал плацебо. При трех различных дозах перорального приема N—ацетилцистеина (600, 1200 и 1800 мг в день) наблюдалось влияние на концентрацию гомоцистеина в плазме крови между группами разных доз, т. е., возникла значительная разница, что означает дозозависимый эффект препарата [30]. Через месяц приема 600 мг/день соответствовало 1,2±6,8 мкмоль/л гомоцистеина против 9,9±10,6 мкмоль/л в группе плацебо; 1200 мг/день — -6,3±4,2 мкмоль/л против 8,3±5,1 мкмоль/л; 1800 мг/день — -9,8±10,7 мкмоль/л против 0,07±4,8 мкмоль/л. Статистически значимых различий в эффекте N—ацетилцистеина на снижение уровня гомоцистеина в плазме между двумя пероральными более высокими дозами (1200 и 1800 мг в день) не было. С другой стороны, дискомфорт со стороны ЖКТ наблюдался только в 5 случаях (5,5%), которые получали 1800 мг в день N—ацетилцистеина. Таким образом, прием 1,2 г препарата в день является предпочтительным в связи с его безопасностью и эффективностью. N-Ацетилцистеин улучшает клинические показатели у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Идиопатический легочный фиброз

N-Ацетилцистеин в дозе 600 мг три раза в день в течение года вместе с преднизоном и азатиоприном сохраняет жизненную емкость и DLCO (способность к диффузии угарного газа) у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом. В исследовании [31] в общей сложности 182 пациента были рандомизированы в две группы (92 — N-ацетилцистеином и 90 — плацебо). Из этих пациентов у 155 (80 пациентов, получавших N-ацетилцистеин, и 75 пациентов — плацебо) была обычная интерстициальная пневмония. N-Ацетилцистеин замедлил ухудшение жизненной емкости и DLCO: через 12 месяцев абсолютная разница в изменении по сравнению с исходным уровнем между пациентами, принимавшими N-ацетилцистеин или плацебо, составила 0,18 литра, или относительная разница в 9%, для жизненной емкости и 0,75 ммоль/мин·кПа, или 24%, для DLCO. Смертность во время исследования составила 9% среди пациентов, принимавших N-ацетилцистеин, и 11% в группе плацебо. Существенных различий в типе или тяжести нежелательных явлений между пациентами, принимавшими ацетилцистеин, и из группы плацебо, не было, за исключением значительно более низкой частоты миелотоксических эффектов у лиц, получавших N-ацетилцистеин. Высокая дозировка N—ацетилцистеина, дополненная стандартной терапией, может считаться рациональным вариантом лечения больных с идиопатическим легочным фиброзом.

Первичная ангиопластика

Больные с острым инфарктом миокарда, которым проводится первичная ангиопластика, подвержены высокому риску возникновения или развития нефропатии, вызванной контрастным веществом, из-за гемодинамической нестабильности, необходимости введения большого объема вводимого препарата и отсутствия эффективной профилактики. Во время испытаний всего 354 пациента были распределены на три группы для проведения первичной ангиопластики [32]. Группа 1 состояла из 116 пациентов, которым вводили 600 мг внутривенно перед ангиопластикой и перорально 600 мг дважды в день последующие 48 часов после проведения ангиопластики. Группу 2 составили 119 человека, получавших удвоенное количество N—ацетилцистеина — 1200 мг внутривенно и 1200 мг перорально последующие 48 часов после проведения ангиопластики, и 119 пациентов, отнесенных к группе плацебо. Концентрация креатинина в сыворотке крови увеличилась более чем на 25% относительно исходного уровня после первичной ангиопластики у 33% пациентов в контрольной группе, у 15% человек, получавших стандартную дозировку N-ацетилцистеина и у 8% пациентов, принимавших высокое количество N-ацетилцистеина. Общая внутрибольничная смертность оказалась выше у лиц с нефропатией, вызванной контрастным веществом, чем без нефропатии (26% против 1%). В контрольной группе 11% больных скончались, как и 4% среди принимавших стандартную дозировку N-ацетилцистеина и 3% среди получавших высокую дозировку. Частота наступления комбинированной конечной точки, включавшей гибель, острую почечную недостаточность, требующую временной почечно-заместительной терапии, или необходимость в механической вентиляции, составляла 18%, 7% и 5% в каждой из трех групп, соответственно. N-Ацетилцистеин оказался полезен для профилактики индуцированной контрастными агентами нефропатии среди пациентов, перенесших коронарную ангиопластику по поводу острого инфаркта миокарда.

Фертильность

Диагноз бесплодие ставится в случае, когда пары не могут добиться зачатия после одного года незащищенных половых контактов; это состояние встречается примерно у 15% пар. У женщин снижение репродуктивной способности обусловлено самыми разнообразными причинами.

N-Ацетилцистеин проявляет благотворное влияние на овуляции при синдроме поликистозных яичников. В исследовании [33] участвовало 470 пациенток. У испытуемых наблюдалось увеличение количества зрелых фолликулов, сывороточного эстрадиола, сывороточного прогестерона, толщины эндометрия и наступление беременности среди получавших кломифена цитрат, по 50 мг дважды в день раздельно, или 1200 мг/день N—ацетилцистеина перорально в течение пяти дней, начиная с третьего дня менструального цикла, для индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников. После применения N-ацетилцистеина значительно улучшился показатель овуляции (17,9% против 52,1%). Общий процент наступления беременности составил 11,5% в группе N-ацетилцистеина. Таким образом, N-ацетилцистеин продемонстрировал свою эффективность в индуцировании или усилении овуляции у пациенток с поликистозом яичников.

Для повышения частоты наступления беременности можно использовать БАД, широкий спектр которых предлагается для поддержания женской фертильности. Обзор литературы по оценке влияния нутрицевтиков [34]показал, что N—ацетилцистеин в дозировках 1,2 и 1,8 г можно классифицировать как БАД с высокой или умеренной эффективностью при женском бесплодии.

Почти половина случаев бесплодия пар связана с нарушением мужских функций. В метаанализе рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [35] изучили роль N—ацетилцистеина, принимаемого перорально ежедневно, на параметры спермы и гормоны в сыворотке крови у мужчин с идиопатическим бесплодием. Были проанализированы три РКИ, включающие 431 бесплодного мужчину, которые принимали по 600 мг/день N—ацетилцистеина курсом 3–4 месяца. Результаты показали, что в группе, использовавшей N—ацетилцистеин, наблюдалось значительное улучшение концентрации сперматозоидов (средняя разница [MD], 3,80), объема эякулята (MD, 0,69), подвижности сперматозоидов (MD, 4,69) и нормальной морфологии (MD, 1,68) по сравнению с группой плацебо. Что касается гормонов сыворотки крови, значительной разницы в повышении сывороточных уровней тестостерона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и пролактина между группами не обнаружено. Таким образом, ежедневный пероральный прием N—ацетилцистеина привел к улучшению концентрации спермы, объема эякулята, подвижности сперматозоидов и нормальной морфологии у мужчин с идиопатическим бесплодием.

Различные исследования также предполагают негативное влияние COVID-19 на репродуктивную функцию мужчин, в основном подчеркивая высокую экспрессию ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) в яичках, что позволяет вирусу проникать в клетки. Поскольку N—ацетилцистеин разрушает вирусные дисульфидные связи, необходимые для проникновения в клетки хозяина, он способен предотвратить прямое вторжение SARS—CoV-2 в клетки яичек. Исследователи полагают, что N—ацетилцистеин может быть эффективным в снижении вреда этого заболевания для мужской репродуктивной функции [36].

Наркомания, алкоголизм и заболевания печени

В многочисленных клинических исследованиях N—ацетилцистеин оценивали как дополнительный препарат для лечения различных зависимостей, включая злоупотребление никотином (3000 мг/день NAC, 12 недель), метамфетамином (1200 мг/день NAC, 8 недель), кокаином (2400 мг/день NAC, 5 дней) и каннабиноидами (1200 мг/день NAC, 8 недель) [25] [37]. В большинстве случаев N—ацетилцистеин улучшал состояние пациентов, частоту и продолжительность ремиссии по сравнению с плацебо.

Алкогольная болезнь печени является основной причиной смерти, связанной с употреблением алкоголя, и одной из наиболее распространенных форм заболевания печени. Воздержание от алкоголя имеет решающее значение для снижения заболеваемости и смертности, связанных с этим заболеванием. В настоящее время довольно мало фармакотерапевтических средств для лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя, подходящих для людей с заболеванием печени. Исследователи предполагают, что антиоксидантные свойства N—ацетилцистеина и его положительное действие при других зависимостях могут быть полезны для воздержания от употребления алкоголя, особенно при наличии заболевания печени [37].

Дозировки, побочные эффекты и безопасность

Безопасность N-ацетилцистеина в больших дозах многократно оценивалась на животных. Так, в течение 30 дней при пероральном введении 600 мг/кг/день и 1200 мг/кг/день крысы не проявляли признаков токсичности, но при высшей дозе наблюдалось вздутие живота и избыточное газообразование в желудке, тонком и толстом кишечнике [38]. В 60- и 90-дневных исследованиях N—ацетилцистеин назначали собакам породы бигль в дозе 320 мг/кг/день перорально или внутривенно в виде 10% раствора дважды в день до 400 мг/кг/день; признаков значительной токсичности не наблюдалось [39].

В исследовании на 2000 добровольцев N-ацетилцистеин назначался перорально по 600 мг дважды в день в течение двух лет. Судя по приведенным данным, эта доза хорошо переносится и не вызывала каких-либо серьезных побочных эффектов [40].

N-Ацетилцистеин продается многими компаниями в различных препаратах и лекарственных формах. N-Ацетилцистеин является стандартным антидотом при отравлении ацетаминофеном и доступен как для внутривенного, так и для перорального применения [41].

N-Ацетилцистеин рекомендуют принимать внутрь во время еды. Взаимодействие с алкоголем не обнаружено, однако такое сочетание не рекомендовано. Комбинация N-ацетилцистеина и средств для подавления кашлевого рефлекса может привести к застою мокроты. Сочетание с вазодилатирующими средствами и нитроглицерином усиливает сосудорасширяющее действие. Антибиотики пенициллинового, тетрациклинового, цефалоспоринового ряда могут взаимодействовать с N-ацетилцистеином со снижением их эффективности; интервал должен составлять не менее двух часов.

К противопоказаниям относят индивидуальную повышенную чувствительность к N-ацетилцистеину, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кровохаркание, легочное кровотечение, период беременности и грудного вскармливания, возраст до двух лет.

Заключение

N—Ацетилцистеин играет важную роль в организме человека, выступая предшественником глутатиона, регулирующего окислительно-восстановительные процессы. N—Ацетилцистеину присущи антиоксидантная, детоксифицирующая, противовоспалительная, муколитическая и ранозаживляющая активности, также он может быть полезен при язвенном колите, легочном фиброзе и в лечении различных наркозависимостей. N—Ацетилцистеин считается перспективным средством для лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя, при наличии заболеваний печени. Препарат способствует улучшению фертильности и репродуктивных функций у женщин и мужчин. N—Ацетилцистеин в комбинации с фосфомицином трометамолом успешно прошел пилотные клинические испытания для лечения хронического бактериального простатита. Данные о механизме действия N—ацетилцистеина указывают на то, что он способен предотвратить прямое вторжение коронавируса SARS—CoV-2 в клетки яичек.

Препарат признан безопасным даже в высоких дозах, например, 1800 мг/кг. N-Ацетилцистеин доступен в муколитических препаратах, назначаемых при сухом кашле, под разными торговыми названиями: Ацетилцистеин, АЦЦ, флуимуцил и др. Эти средства применяются несколько десятилетий с неизменным успехом. В целом N-ацетилцистеин считается полезным при многих состояниях, что подтверждено в огромном количестве исследований. Кроме того, N-ацетилцистеин недорог и хорошо переносится.

1.         Atkuri, K.R., Mantovani, J.J., Herzenberg, L.A., Herzenberg, L.A., N-Acetylcysteine—a safe antidote for cysteine/glutathione deficiency. Current Opinion in Pharmacology, 2007. 7(4): p. 355-359. DOI: https://doi.org/10.1016/j.coph.2007.04.005.

2.         Larsson, S.C., Håkansson, N., Wolk, A., Dietary Cysteine and Other Amino Acids and Stroke Incidence in Women.Stroke, 2015. 46(4): p. 922-926. DOI: 10.1161/STROKEAHA.114.008022.

3.         Mokhtari, V., Afsharian, P., Shahhoseini, M., Kalantar, S.M., Moini, A., A review on various uses of N-acetyl cysteine. Cell Journal (Yakhteh), 2017. 19(1): p. 11.

4.         Millea, P.J., N-acetylcysteine: multiple clinical applications. American family physician, 2009. 80(3): p. 265-269.

5.         Safe, I.P., Lacerda, M.V.G., Printes, V.S., Praia Marins, A.F., Rebelo Rabelo, A.L., Costa, A.A., Tavares, M.A., Jesus, J.S., Souza, A.B., Beraldi-Magalhães, F., Neves, C.P., Monteiro, W.M., Sampaio, V.S., Amaral, E.P., Gomes, R.S., Andrade, B.B., Cordeiro-Santos, M., Safety and efficacy of N-acetylcysteine in hospitalized patients with HIV-associated tuberculosis: An open-label, randomized, phase II trial (RIPENACTB Study). PLOS ONE, 2020. 15(6): p. e0235381. DOI: 10.1371/journal.pone.0235381.

6.         Borgström, L., Kågedal, B., Paulsen, O., Pharmacokinetics of N-acetylcysteine in man. European Journal of Clinical Pharmacology, 1986. 31(2): p. 217-222. DOI: 10.1007/BF00606662.

7.         Olsson, B., Johansson, M., Gabrielsson, J., Bolme, P., Pharmacokinetics and bioavailability of reduced and oxidized N-acetylcysteine. European Journal of Clinical Pharmacology, 1988. 34(1): p. 77-82. DOI: 10.1007/BF01061422.

8.         Cotgreave, I.A., Eklund, A., Larsson, K., Moldeus, P.W., No penetration of orally administered N-acetylcysteine into bronchoalveolar lavage fluid. European journal of respiratory diseases, 1987. 70(2): p. 73-77.

9.         Holdiness, M.R., Clinical Pharmacokinetics of N-Acetylcysteine. Clinical Pharmacokinetics, 1991. 20(2): p. 123-134. DOI: 10.2165/00003088-199120020-00004.

10.       Dodd, S., Dean, O., Copolov, D.L., Malhi, G.S., Berk, M., N-acetylcysteine for antioxidant therapy: pharmacology and clinical utility. Expert Opinion on Biological Therapy, 2008. 8(12): p. 1955-1962. DOI: 10.1517/14728220802517901.

11.       Fan, H., Le, J.-w., Zhu, J.-h., Protective Effect of N-Acetylcysteine Pretreatment on Acute Kidney Injury in Septic Rats. Journal of Surgical Research, 2020. 254: p. 125-134. DOI: 10.1016/j.jss.2020.04.017.

12.       Tsai, M.-L., Huang, H.-P., Hsu, J.-D., Lai, Y.-R., Hsiao, Y.-P., Lu, F.-J., Chang, H.-R., Topical N-Acetylcysteine Accelerates Wound Healing in Vitro and in Vivo via the PKC/Stat3 Pathway. International Journal of Molecular Sciences, 2014. 15(5): p. 7563-7578. DOI: 10.3390/ijms15057563.

13.       Aslantaş, E.E., Aksoy, Y., Akkaya Ulum, Y.Z., Ceyhan, D., Peynircioglu, B., Buzoğlu, H.D., Effects of calcium hydroxide and N-acetylcysteine on MMP-2, MMP-9, TIMP-1 and TIMP-2 in LPS-stimulated macrophage cell lines. 2018. 43(6): p. 571-577. DOI: doi:10.1515/tjb-2017-0046.

14.       Chen, N., Aleksa, K., Woodland, C., Rieder, M., Koren, G., The effect of N-acetylcysteine on ifosfamide-induced nephrotoxicity: <em>in vitro</em> studies in renal tubular cells. Translational Research, 2007. 150(1): p. 51-57. DOI: 10.1016/j.trsl.2007.02.001.

15.       Ansari, F.A., Khan, A.A., Mahmood, R., Ameliorative effect of carnosine and N‐acetylcysteine against sodium nitrite induced nephrotoxicity in rats. Journal of Cellular Biochemistry, 2019. 120(5): p. 7032-7044.

16.       Cui, J., Tang, L., Hong, Q., Lin, S., Sun, X., Cai, G., Bai, X.-Y., Chen, X., N-acetylcysteine ameliorates gentamicin-induced nephrotoxicity by enhancing autophagy and reducing oxidative damage in miniature pigs. Shock (Augusta, Ga.), 2019. 52(6): p. 622.

17.       Lee, E.S., Kim, H.M., Kang, J.S., Lee, E.Y., Yadav, D., Kwon, M.-H., Kim, Y.M., Kim, H.S., Chung, C.H., Oleanolic acid and N-acetylcysteine ameliorate diabetic nephropathy through reduction of oxidative stress and endoplasmic reticulum stress in a type 2 diabetic rat model. Nephrology Dialysis Transplantation, 2016. 31(3): p. 391-400.

18.       Akgun, E., Caliskan, C., Celik, H.A., Ozutemiz, A.O., Tuncyurek, M., Aydin, H.H., Effects of N-acetylcysteine treatment on oxidative stress in acetic acid-induced experimental colitis in rats. Journal of international medical research, 2005. 33(2): p. 196-206.

19.       Soliman, N.A., Zineldeen, D.H., Katary, M.A., Ali, D.A., N-acetylcysteine a possible protector against indomethacin-induced peptic ulcer: crosstalk between antioxidant, anti-inflammatory, and antiapoptotic mechanisms.Canadian journal of physiology and pharmacology, 2017. 95(4): p. 396-403.

20.       Shen, F.-C., Weng, S.-W., Tsao, C.-F., Lin, H.-Y., Chang, C.-S., Lin, C.-Y., Lian, W.-S., Chuang, J.-H., Lin, T.-K., Liou, C.-W., Early intervention of N-acetylcysteine better improves insulin resistance in diet-induced obesity mice. Free radical research, 2018. 52(11-12): p. 1296-1310.

21.       Cui, Z.-H., Yuan, Q., Mao, L., Chen, F.-L., Ji, F., Tao, S., Insulin resistance in vitamin D-deficient mice is alleviated by n-acetylcysteine. Oncotarget, 2017. 8(38): p. 63281.

22.       Robinson, R.A.S., Joshi, G., Huang, Q., Sultana, R., Baker, A.S., Cai, J., Pierce, W., St. Clair, D.K., Markesbery, W.R., Butterfield, D.A., Proteomic analysis of brain proteins in APP/PS‐1 human double mutant knock‐in mice with increasing amyloid β‐peptide deposition: Insights into the effects of in vivo treatment with N‐acetylcysteine as a potential therapeutic intervention in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Proteomics, 2011. 11(21): p. 4243-4256.

23.       Hsiao, Y.-H., Kuo, J.-R., Chen, S.-H., Gean, P.-W., Amelioration of social isolation-triggered onset of early Alzheimer’s disease-related cognitive deficit by N-acetylcysteine in a transgenic mouse model. Neurobiology of disease, 2012. 45(3): p. 1111-1120.

24.       Dludla, P.V., Mazibuko-Mbeje, S.E., Nyambuya, T.M., Mxinwa, V., Tiano, L., Marcheggiani, F., Cirilli, I., Louw, J., Nkambule, B.B., The beneficial effects of N-acetyl cysteine (NAC) against obesity associated complications: A systematic review of pre-clinical studies. Pharmacological Research, 2019. 146: p. 104332. DOI: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104332.

25.       Samuni, Y., Goldstein, S., Dean, O.M., Berk, M., The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine.Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — General Subjects, 2013. 1830(8): p. 4117-4129. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2013.04.016.

26.       Stey, C., Steurer, J., Bachmann, S., Medici, T.C., Tramer, M.R., The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic review. European Respiratory Journal, 2000. 16(2): p. 253-262.

27.       Cai, T., Tamanini, I., Mattevi, D., Verze, P., Palmieri, A., Malossini, G., Mirone, V., Novelli, A., Tascini, C., Johansen, T.E.B., Fosfomycin trometamol and N-acetyl-L-cysteine as combined oral therapy of difficult-to-treat chronic bacterial prostatitis: Results of a pilot study. International Journal of Antimicrobial Agents, 2020. 56(1): p. 105935. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105935.

28.       Barbagallo, F., La Vignera, S., Cannarella, R., Crafa, A., Calogero, A.E., Condorelli, R.A., The relationship between seminal fluid hyperviscosity and oxidative stress: a systematic review. Antioxidants, 2021. 10(3): p. 356.

29.       Guijarro, L.G., Mate, J., Gisbert, J.P., Perez-Calle, J.L., Marín-Jimenez, I., Arriaza, E., Olleros, T., Delgado, M., Castillejo, M.S., Prieto-Merino, D., N-acetyl-L-cysteine combined with mesalamine in the treatment of ulcerative colitis: randomized, placebo-controlled pilot study. World journal of gastroenterology: WJG, 2008. 14(18): p. 2851.

30.       Khosravi, M., Shohrati, M., Falaknazi, K., Does N-Acetyl Cysteine Have a Dose-Dependent Effect on Plasma Homocysteine Concentration in Patients Undergoing Hemodialysis? Nephro-Urology Monthly, 2009. 1(1): p. 27-32.

31.       Demedts, M., Behr, J., Buhl, R., Costabel, U., Dekhuijzen, R., Jansen, H.M., MacNee, W., Thomeer, M., Wallaert, B., Laurent, F., High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. New England Journal of Medicine, 2005. 353(21): p. 2229-2242.

32.       Marenzi, G., Assanelli, E., Marana, I., Lauri, G., Campodonico, J., Grazi, M., De Metrio, M., Galli, S., Fabbiocchi, F., Montorsi, P., N-acetylcysteine and contrast-induced nephropathy in primary angioplasty. New England Journal of Medicine, 2006. 354(26): p. 2773-2782.

33.       Badawy, A., State, O., Abdelgawad, S., N-Acetyl cysteine and clomiphene citrate for induction of ovulation in polycystic ovary syndrome: a cross-over trial. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica, 2007. 86(2): p. 218-222.

34.       Vitagliano, A., Petre, G.C., Francini-Pesenti, F., De Toni, L., Di Nisio, A., Grande, G., Foresta, C., Garolla, A., Dietary Supplements for Female Infertility: A Critical Review of Their Composition. Nutrients, 2021. 13(10): p. 3552.

35.       Zhou, Z., Cui, Y., Zhang, X., Zhang, Y., The role of N-acetyl-cysteine (NAC) orally daily on the sperm parameters and serum hormones in idiopathic infertile men: A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials.Andrologia, 2021. 53(2): p. e13953. DOI: https://doi.org/10.1111/and.13953.

36.       Sengupta, P., Dutta, S., N-acetyl cysteine as a potential regulator of SARS-CoV-2-induced male reproductive disruptions. Middle East Fertility Society Journal, 2022. 27(1): p. 14. DOI: 10.1186/s43043-022-00104-8.

37.       Morley, K.C., Baillie, A., Van Den Brink, W., Chitty, K.E., Brady, K., Back, S.E., Seth, D., Sutherland, G., Leggio, L., Haber, P.S., N-acetyl cysteine in the treatment of alcohol use disorder in patients with liver disease: Rationale for further research. Expert Opinion on Investigational Drugs, 2018. 27(8): p. 667-675. DOI: 10.1080/13543784.2018.1501471.

38.       Arfsten, D.P., Johnson, E.W., Thitoff, A.R., Jung, A.E., Wilfong, E.R., Lohrke, S.M., Bausman, T.A., Eggers, J.S., Bobb, A.J., Impact of 30-day oral dosing with N-acetyl-L-cysteine on Sprague-Dawley rat physiology. International journal of toxicology, 2004. 23(4): p. 239-247.

39.       Johnston, R.E., Hawkins, H.C., Weikel, J., J. H., The toxicity of N-acetylcysteine in laboratory animals. Seminars in Oncology, 1983. 10(Suppl 1): p. 17-24.

40.       de Vries, N., van Zandwijk, N., Pastorino, U., on behalf of the Euroscan Steering, C., The EUROSCAN Study.British Journal of Cancer, 1991. 64(6): p. 985-989. DOI: 10.1038/bjc.1991.451.

41.       Thapa, R.K., Kanchan, K.C., Khatri, R., Deo, R., Sharma, A., Indu, K.C., Outcome of paracetamol poisoning after treatment with intravenous or oral N-acetylcysteine. Medical Journal of Shree Birendra Hospital, 2017. 16(2): p. 47-54.