Избыточная пигментация кожи — признак старения и воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды. Известно множество химических средств для осветления кожи, но большинство из них вызывает нежелательные реакции и может причинять вред здоровью. В настоящее время качестве безопасной альтернативы классическим осветлителям кожи предлагается ряд пептидов, характеризующихся высокой эффективностью, благоприятным профилем безопасности и хорошей переносимостью.

Гиперпигментация может быть вызвана длительным воздействием ультрафиолета, гормональным дисбалансом, процессами старения кожи, а также воспалением, травмами кожи и накоплением гемосидерина — темно-желтого пигмента [1]. Меланин — это естественный кожный пигмент, который придает цвет коже, волосам и глазам. Накопление или избыточное производство меланина может привести к эстетическим проблемам, а также к серьезным заболеваниям, связанным с гиперпигментацией. 

Осветление кожи описывается как процедура использования натуральных или синтетических продуктов для осветления тона кожи или обеспечения ровного цвета лица путем уменьшения количества меланина в коже; таким образом, продукты для осветления кожи помогают людям решать их проблемы с кожей. Такие ингредиенты, как гидрохинон, аскорбиновая кислота и ретиноевая кислота, использовались в качестве отбеливающих средств для осветления кожи. Однако они имеют множество негативных последствий для кожи и здоровья организма, например, раздражение кожи, чрезмерное или неравномерное обесцвечивание и др. Натуральные продукты, выделенные из растительных и животных ресурсов, являются распространенными активными косметическими добавками для осветления тона кожи, отбеливания и защиты от УФ-облучения. Натуральные биоактивные ингредиенты и их аналоги привлекают все большее внимание в качестве косметических отбеливающих ингредиентов благодаря своей безопасности и экономичности при незначительном количестве побочных эффектов. 

По оценкам, примерно 15% населения мира применяет средства для отбеливания кожи, причем доминирует Азия. По прогнозам аналитиков (GIA), общий объем рынка средств для осветления кожи к 2024 году достигнет 31,2 млрд долларов США. Ожидается, что мировой рынок будет развиваться, поскольку потребительские предпочтения смещаются в пользу более светлой кожи, ассоциирующейся с молодостью и здоровьем.

Acetyl Tetrapeptide-2

Последовательность: Ac-Lys-Asp-Val-Tyr

CAS No.: 757942-88-4 

Синонимы: Ацетил тетрапептид-2, тимулен-4, Thymulen 4, Neøclair Pro, uplevity peptide, 

Описание: Ацетил тетрапептид-2 разработан для коммерческого применения компанией Atrium Innovations/UnipexGroup в конце 2000-ых годов. Ацетил тетрапептид-2 имитирует действие исходного белкового гормона — тромбопоэтина, стимулируя иммунную защиту кожи, компенсируя возрастное снижение активности вилочковой железы и, таким образом, способствуя регенерации кожи [2]. Пептид усиливает синтез коллагена I и эластина, улучшая упругость кожи и уменьшая морщины [3]. В косметических составах он используется как противовоспалительный, антивозрастной и осветляющий компонент.

Эффективность ацетил тетрапептида-2 подтверждена испытаниями на добровольцах, а составы на его основе запатентованы. Так, в патенте компании NY Derm LLC [4] описан эксперимент, в рамках которого 31 женщина в возрасте 35–64 лет наносили препарат (4% в составе многокомпонентного крема) на лицо 8 недель по два раза в день. В результате подтвердилась безопасность и хорошая переносимость пептида, а морщины уменьшились на 8,5% через 4 недели, и на 17% — через 8 недель. Покраснение кожи понизилось на 11%, а показатели аномальной пигментации или коричневых пятен — на 3,4%. 

Патент Universkin [5] описывает продукт для приготовления дерматологических и/или косметических композиций, включающий несколько активных веществ и универсальную основу, позволяющую растворить эти вещества: масло, богатое омега-3, воду, глицерин, спирт, эмульгатор и биомиметический пептид. Испытания, проведенные с композицией, содержащей 11 ppm ацетил тетрапептида-2 и 14% витамина С, показали, что через 30 дней облегчается течение заболевания кожи, связанного с воздействием ультрафиолета, пептид защищает кожу от повреждений, вызванных свободными радикалами, стимулирует синтез коллагена и обновление фибробластов, ингибирует тирозиназу и выравнивает тон кожи.

В работе [6] оценили защитное действие на кожу двойной антиоксидантной сыворотки «день/ночь» Lumivive^® System (LVS), состоящей из отдельных дневной и ночной порции. Этнические китаянки, подвергающиеся воздействию загрязненного воздуха, 105 человек (средний возраст 49,02 лет), были рандомизированы 1:1 в группу лечения (LVS плюс базовый увлажняющий крем) или контрольную группу (базовый увлажняющий крем). При сравнении между группами в группе лечения наблюдались значительно большие изменения в значениях L* (светлота кожи, среднее изменение от исходного уровня) по сравнению с контрольной группой в дни 28 (0,68 против -0,07, соответственно), 56 (0,68 против -0,22) и 84 (0,73 против -0,30). Значения красноты кожи a* оказались ниже во время всех последующих визитов по сравнению с контрольной группой (на 28 день -0,31 против 0,12, соответственно, на 56 день -0,59 против -0,02 и на 84 день -0,74 против -0,23). Это указывает на снижение пигментации и покраснения кожи, соответственно. Значения цвета кожи L* и a* не изменились со временем в контрольной группе, но значительно отличались на всех контрольных осмотрах по сравнению с исходным уровнем в группе лечения. Наблюдалась тенденция к увеличению содержания кожного сала в контрольной группе, чего не наблюдалось в группе лечения. В обеих группах со временем происходило улучшение других физиологических параметров кожи. Здесь обращает на себя внимание защитное действие LVSна пигментацию кожи, о чем свидетельствует увеличение значений L* с течением времени. Результаты демонстрирует эффективность LVS плюс базовый увлажняющий крем по сравнению с базовым увлажняющим кремом для уменьшения пигментации и покраснения кожи у женщин, подвергающихся воздействию загрязнения воздуха.

Ацетил тетрапептид-2 содержится в средствах для ухода под названиями Uplevity peptide, Thymulen 4 и Neøclair Pro.

rh-Oligopeptide-1

Последовательность: Asn-Ser-Asp-Ser-Glu-Cys-Pro-Leu-Ser-His-Asp-Gly-Tyr-Cys-Leu-His-Asp-Gly-Val-Cys-Met-Tyr-Ile-Glu-Ala-Leu-Asp-Lys-Tyr-Ala-Cys-Asn-Cys-Val-Val-Gly-Tyr-Ile-Gly-Glu-Arg-Cys-Gln-Tyr-Arg-Asp-Leu-Lys-Trp-Trp-Glu-Leu-Arg

CAS No.: 62253-63-8 

Синонимы: Эпидермальный фактор роста, олигопептид-1, MC-EGF, Human EGF, NSDSECPLSHDGYCLHDGVCMYIEALDKYACNCVVGYIGERCQYRDLKWWELR

Описание: Человеческий эпидермальный фактор роста EGF — это мономерный полипептид из 53 аминокислот с молекулярной массой 6 кДа, который был впервые выделен из подчелюстной железы мыши в 1969 году [7]. После связывания с рецептором клеточной мембраны он стимулирует пролиферацию и дифференцировку эпидермальных и многих других типов клеток. По-видимому, EGF участвует в росте и развитии млекопитающих. Человеческий EGF (hEGF) был обнаружен в различных тканях и жидкостях человека. Несколько исследований продемонстрировали способность EGF стимулировать пролиферацию и удлинение культивированных кроличьих или бычьих эндотелиальных клеток роговицы. hEGF исследовали как средство для лечения ожогов и ускорения заживления ран. В реальной практике EGF обычно используется для лечения хронических язв кожи, в том числе язв диабетической стопы. 

Пептид применяется в антивозрастных составах для ухода за кожей против морщин и для улучшения цвета, однако об антипигментационном действии в научной литературе известно мало. Лишь в 2021 году были опубликованы результаты испытаний hEGF при солнечном лентиго — участков потемневшей кожи, возникающих в результате воздействия ультрафиолетового излучения, которое стимулирует локальную пролиферацию меланоцитов (NCT04704245) [8]. В эксперименте 40 человек проходили лечение пигментных пятен лазером и были рандомизированы для лечения мазью с 1 μг/г EGF или петролатумом. После лазерной процедуры испытуемые получали мазь дважды в день в течение 4 недель. Оценка степени очищения от пигмента и удовлетворенность пациента оценивались через 4 и 8 недель. Показатель индекса меланина был значительно выше в контрольной группе, чем в исследуемой на 4-ой и 8-ой неделях, на 8 и на 10 ед., соответственно. Показатели покраснения и трансэпидермальной потери влаги не имели существенных различий между двумя группами. Частота возникновения поствоспалительной гиперпигментации была выше в контрольной группе (37,5%), чем в группе EGF (7,14%) на 8-ой неделе. Применение EGF-содержащей мази на солнечное лентиго на лице, обработанное с помощью лазера, показало эффективный и безопасный терапевтический эффект, с меньшими проявлениями поствоспалительной гиперпигментации (Рис. 1). Таким образом, EGF-содержащая мазь может быть предложена в качестве перспективной стратегии адъювантного лечения пигментных пятен. 

Рисунок 1 — Изменение пигментации от исходного уровня (А) до конечного (В) с EGF-содержащей мазью (верх) и без таковой (низ) [8]

Sh-Oligopeptide-1 продается компаниями SpecChem Industry, Incospharm, Caregen (под названием CG-EGF), LipoTrue (Epitensive) и др. как средство против морщин, которое улучшает состояние кожи, делает ее эластичной и живой, питает, разглаживает и осветляет кожу, возвращая молодость. Он также способствует росту клеток кожи и удаляет рубцы. Sh-олигопептид-1 находит применение в рецептурах кремов, лосьонов и гелей для предотвращения и уменьшения морщин.

Palmitoyl-Pentapeptide-4

Последовательность: Pal-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser

CAS No.: 214047-00-4

Синонимы: Пальмитоил-пентапептид-4, Palmitoyl pentapeptide 4; palmitoyl oligopeptide, Rigin, Matrixyl3000, Eyeliss, Haloxyl, SpecWhite^® Plus, Regestril, Apep Degine, AC Dark Circle Complex, Corum 8804, Pal-KTTKS

Описание: Пальмитоил-пентапептид-4 представляет собой синтетический сигнальный пептид, являющийся фрагментом проколлагена I — KTTKS, известного с 1993 года — несущим остаток пальмитиновой кислоты, который служит для улучшения биодоступности. Пептид стимулирует синтез коллагена I, III и VI типов, эластина, глюкозаминогликана, гиалуроновой кислоты и фибронектина [2, 9]. Эффекты KTTKS на синтез коллагена и компонентов внеклеточного матрикса связаны с биосинтетическими путями и не являются клеточноспецифичным[10]. 

Пальмитоил-пентапептид-4 способствует уменьшению пор кожи, морщин и возрастной пигментации [9].Пептид в концентрации 0,1 μM ускоряет заживление ран, ч то связано с его действием на фактор роста соединительной ткани и выработку гладкомышечного актина [11]. 

В естественных условиях наблюдаются улучшения текстуры кожи, тонких линий, морщин, пигментных пятен, темных кругов под глазами и упругости кожи. Эффективность пальмитоил-пентапептида‑4 был подтверждена в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом испытании на 93 добровольцах [12]. Взрослые женщины (35–55 лет) с европейским типом кожи наносили на область лица по 0,4 г увлажняющего средства или такой же состав с добавкой 3 ppm (3 μг/мл) пальмитоил-пентапептида-4 дважды в день (вечером — не менее чем за 1 час до сна) курсом 12 недель. Добавка пептида хорошо переносилась и обеспечила значительное улучшение относительно уменьшения морщин. Общая длина тонких морщин уменьшилась на 14%, а баллы экспертной оценки темных кругов под глазами возросли с 0,8 до благоприятного значения 1. Очевидно, что осветление кожи здесь является не прямым эффектом пальмитоил-пентапептида‑4, а обусловлено общим тонизирующим действием на кожу. 

Отмечается, что при использовании мезотерапевтических методов введения пептида его биодоступность возрастает [13].

Пальмитоил-пентапептид-4 продается как косметический ингридиент различными компаниями под следующими названиями: Rigin, Matrixyl 3000, Eyeliss, Haloxyl, SpecWhite^® Plus, Regestril, Apep Degine, AC DarkCircle Complex, Corum 8804.

Acetyl Tetrapeptide-15

Последовательность: Ac-Tyr-Pro-Phe-Phe

CAS No.: 928007-64-1

Синонимы: Ацетил тетрапептид-15, N-ацетил тетрапептид-15, Acetyl Tetrapeptide-15, N-Acetyl Tetrapeptide-15, Skinasensyl, Ac-YPFF.

Описание: Ацетил тетрапептид-15 — это синтетически ацетилированное производное эндоморфина-2 (Tyr-Pro-Phe-Phe-NH₂), человеческого µ-опиоидного агониста с избирательным антиноцицептивным действием [14]. Ацетил тетрапептид-15 был разработан в конце 2000-ых годов с целью снижения гиперчувствительности кожи, вызывающей воспалительную, хроническую и нейропатическую боль, путем повышения порога возбудимости нейронов µ-опиоидных рецепторов через эндорфиноподобный путь. Хотя этот пептид широко используется в препаратах по уходу за чувствительной кожей, его синтез не полностью описан. Однако известно, что, как минимум, с 2016 года синтез этого тетрапептида проводится твердофазным методом [15]. 

Эффективность этого пептида была заявлена производителем как in vitro, так и in vivo, при этом соединение не повреждает кожу и не канцерогенно [14]. Во-первых, ацетилтетрапептид-15 был протестирован на способность модулировать высвобождение пептида CGRP. CGRP высвобождается после активации TRVP1 капсаицином, теплом или деполяризующими агентами [16]. Тест проводился путем инкубации сенсорных нейронов с ацетилтетрапептидом-15 (0,0003% и 0,001%), капсазепином (10 μМ, антагонист TRPV1) или верапамилом (100 μМ, блокатор кальциевых каналов) в течение 6 часов, которые затем подвергались воздействию KCl и капсаицина. Ацетил тетрапептид-15 0,001% значительно снижал высвобождение CGRP как при воздействии капсаицина, так и KCl, превосходя капсазепин 10 μМ и верапамил 100 μМ. Способность ацетил тетрапептида-15 активировать µ-опиоидные рецепторы из культивируемых сенсорных нейронов в среде капсаицина оценивалась в конкуренции с налоксоном, антагонистом рецепторов. Капсаицин связывается с рецепторами TRVP1, вызывая приток кальция через клеточную мембрану, что приводит к образованию CGRP, а также нервный приток, сигнализирующий о боли и дискомфорте. Присутствие ацетил тетрапептида-15 значительно снижало высвобождение CGRP капсаицин-стимулированными нейронами, но этот эффект ослабевал в присутствии налоксона, что подтверждает, что ацетил тетрапептид-15 связывается с µ-опиоидными рецепторами. Активация µ-опиоидных рецепторов ингибирует ответ TRVP1 путем снижения фосфорилирования аденилатциклазы (ADC) протеинкиназой А (PKA). Наконец, в ходе одностороннего слепого клинического исследования была установлена способность ацетил тетрапептида-15 снижать чувствительность кожи после воздействия капсаицина у 20 человек. Эксперимент начинался с нанесения раствора капсаицина возрастающей концентрации в носогубные складки для определения концентрации, вызывающей дискомфорт. На другую сторону лица наносили неактивный раствор. Затем дважды в день в течение четырех дней наносился 0,0015% раствор ацетил тетрапептида-15, и повторялось нанесение возрастающих концентраций капсаицина. В целом, наблюдалось значительное увеличение порога капсаицина, который вызывал дискомфорт у добровольцев. Существует ряд патентов компании BASF на использование ацетил тетрапептида-15 в косметических средствах для чувствительной кожи, в том числе осветляющих, однако в научной литературе не было найдено исследований этого соединения. Отмечается, что пептид вводят в составы на уровне 1–3% [17].

Компания BASF поставляет ацетил тетрапептид-15 под названием Skinasensyl^® LS 9749 (растворенный синтетический тетрапептид) и Skinasensyl^® LS 9852 (порошкообразный синтетический тетрапептид). Эти ингредиенты улучшают комфорт кожи, уменьшая чрезмерную чувствительность, которая приводит к жжению и покалыванию. Кроме того, Skinasensyl^® LS 9749 и Skinasensyl^® LS 9852 ингибируют высвобождение нейромедиатора CGRP из сенсорных нейронов и повышают порог толерантности кожи.

Glutathione disulfide

Последовательность: (Gln-Cys-Gly)₂

CAS No.: 27025-41-8

Синонимы: Дисульфид глютатиона, Окисленный глутатион, GSSG, (2S,2′S)-5,5′-(Disulfanediylbis{(2R)-3-[(carboxymethyl)amino]-3-oxopropane-1,2-diyl})bis(2-amino-5-oxopentanoic acid), Oxidized glutathione, Glutathione-S-S-glutathione

Описание: Дисульфид глютатиона — естественный компонент организма человека. Глутатион, открытый в 1922 году (GSH), является основным антиоксидантом, действующим как поглотитель свободных радикалов, который защищает клетку от активных видов кислорода. Кроме того, GSH участвует в обмене питательных веществ и регулировании клеточного метаболизма, начиная от синтеза ДНК и белков и заканчивая передачей сигналов, пролиферацией клеток и апоптозом. Глутатион присутствует в виде восстановленной формы (GSH) и двух окисленных: дисульфида глутатиона (GSSG) и смешанного дисульфида с тиолами белков (GS-R). В физиологических условиях GSH является основной формой, его концентрация от 10 до 100 раз выше, чем GSSG и GS-R. GSSG образуется преимущественно в результате катализа глутатионпероксидазой, в процессе детоксикации от перекиси водорода и других пероксидов, а также прямых реакций GSH с электрофильными соединениями. Образующийся в этой реакции дисульфид глутатиона может быть восстановлен до GSH с помощью глутатионредуктазы и NADPH. Кроме того, может происходить неферментативное взаимопревращение между GSSG и GS-R [18].

Местное применение дисульфида глутатиона снижает индекс меланина в коже человека. Исследователи показали, что пероральный прием глутатиона по 500 мг в день в течение 4 недель приводит к осветлению цвета кожи человека в 2–3 раза эффективнее, чем плацебо [19]. Основным результатом было среднее снижение индекса меланина, измеренного в шести различных местах. 

Также сообщалось, что не только пероральное, но и местное применение дисульфида глутатиона показало депигментацию кожи [20]. Испытуемыми в рандомизированном двойном слепом клиническом испытании были 30 здоровых взрослых женщин в возрасте от 30 до 50 лет. Испытуемые наносили лосьон с 2% (вес/вес в сложной смеси растворителей и стабилизаторов) GSSG на одну сторону лица и плацебо на другую сторону дважды в день в течение 10 недель. В результате индекс меланина кожи был значительно ниже при использовании GSSG по сравнению с плацебо с первых недель, и через 10 недель разница составила 14% от исходного уровня, что в 3 раза лучше результата, полученного для того же состава без GSSG. По оценке отбеливания кожи исследователями, 3,3% испытуемых получили оценку 2 на 10-ой неделе на участках, обработанных плацебо. В отличие от этого, на участках с GSSG отбеливание кожи на 2 балла получили 13,3% (6-ая неделя), 36,7% (8-ая неделя) и 66,7% (10-ая неделя) испытуемых. По сокращению морщин ни один из участков, обработанных плацебо, не получил оценку 2. Однако оценку 2 по сокращению морщин получили 3,3% (неделя 4), 10,0% (неделя 6), 20,0% (неделя 8) и 33,3% (неделя 10) на участках после GSSG. Кроме того, во второй половине периода исследования на участках с GSSG, наблюдалось значительное увеличение содержания влаги в роговом слое, подавление образования морщин и улучшение гладкости кожи. Выраженных побочных эффектов от применения GSSG не наблюдалось. Местное применение GSSG безопасно и эффективно отбеливает кожу и улучшает ее состояние у здоровых женщин. 

Таким образом, как восстановленная, так и окисленная форма глутатиона может снижать уровень меланина в коже, вероятно, за счет увеличения пула сульфгидрильных соединений в меланоцитах.

Melanostatin

Последовательность: Pro-Leu-Gly-NH₂

CAS No.: 2002-44-0

Синонимы: Melanotropin release-inhibiting factor, MIF, MSH release-inhibiting factor, MSH релиз-ингибирующий фактор, Oxytocin C-terminal tripeptide, PLG

Описание: Меланоцит-ингибирующий фактор (меланостатин) — это гипоталамический пептидный гормон, образующийся в организме из окситоцина, который вызывает множество эффектов, включая ингибирование высвобождения α-MSH. [21]. Такая активность была впервые обнаружена в конце 1960-ых годов, а сам пептид выделили в 1971 году из бычьего гипоталамуса [22]. Меланостатин получается под действием системы ферментатов в тканях [23]. Механизм действия меланостатина обусловлен его связыванием с допаминовыми рецепторами D_2,4 [24, 25], что ведет к подавлению высвобождения α-MSH [26]. Меланостатин и его аналоги для коммерческого использования получают синтетически, простота структуры позволяет получать его в жидкофазно [27].

В работе [28] предложен осветляющий комплекс, состоящий из ниацина, Rumex spp. и 0,000395% меланостатина. Для подтверждения безопасности и эффективности осветляющего крема в лечении гиперпигментации кожи лица было проведено исследование in vivo ночного крема на группе из 30 пациенток 18–80 лет (средний возраст 49,4 года). Ночной крем наносился один раз в день в течение шести недель. Исследование проводилось с использованием системы VISIA^® и включало анкетирование. Снижение меланина на 16% и 25% у 93% и 96% пациентов, соответственно, наблюдалось после трех и шести недель регулярного применения крема. Кроме того, было отмечено уменьшение эритемы, что сопровождалось повышением влажности кожи. Осветление изменений на гиперпигментированной коже лица оказалось эффективным после применения активного комплекса, который входил в состав ночного крема.

Мезотерапевтический подход может повысить эффективность пептида. Меланостатин показал 10-кратное увеличение площади проникновения в жизнеспособный эпидермис через 1 час и 22-кратное увеличение проникновения в дерму при предварительной обработке микроиглами через 24 часа [29].

Меланостатин-5 (Nonapeptide-1, Melanostatine-5, аквадекстран-нонапептид-1; Met-Pro-Phe-Arg-Trp-Phe-Lys-Pro-Val-NH_2, MPFRWFKPV; CAS 158563-45-2) — это относительно новый биомиметический пептид для осветления кожи, созданный на основе меланостатина. Как и меланостатин, он действует как антагонист α-MSH, предотвращая и осветляя гиперпигментацию [30]. Меланостатин-5 вызывает заметное осветление кожи по крайней мере на 33% при использовании в составе осветляющего продукта, и показывает постоянное улучшение со временем. Melanostatine 5 производства компании Lucas Meyer Cosmetics используется в рецептурах для осветления, выравнивания тона кожи, коррекции старческих пятен и ухода за кожей. Также используется в средствах для осветления кожи (тональная пудра кремы для рук), против фотостарения. Несмотря на то, что Lucas Meyer Cosmetics запатентовали несколько составов на основе меланостатина-5, подробности клинических испытаний не разрываются. В научной литературе описаны только эксперименты in vitro [31, 32].

Fibronectin-like peptide

Последовательность: Ala-Asp-Leu-Lys-Pro-Thr,

Синонимы: гексапептид-3, фибронектиноподобный пептид, Peptide Vinci 02, Fibronectin-like peptide, ADLKPT

Описание: Гексапептид-3 представляет собой биомиметический пептид, и создан для имитации действия фибронектина, белка, присутствующего во внеклеточном матриксе. Этот белок, синтезируемый фибробластами и кератиноцитами, участвует во многих биологических процессах, включая восстановление тканей и миграцию клеток, например, в эмбриональных миграционных путях и во временном матриксе заживающих ран, а также в адгезии клеток [33]. Хорошая адгезия связана с соответствующей трехмерной организацией кожной ткани, что связано со здоровой и молодой кожей. Считается, что повышение уровня фибронектина способствует улучшению внешнего вида стареющей кожи. Фибронектин имеет решающее значение для поддержания целостности кожи и важен для процессов восстановления, его уровень повышается во время заживления ран [34]. Однако было обнаружено, что ультрафиолетовое излучение усиливает его разрушение в коже. Более того, фибронектин находится на сниженном уровне в сосочковой дерме стареющей кожи. 

Из-за размера фибронектина, его эффективность в коже ограничена. Поэтому был разработан и запатентован в 2004 году гексапептид-3 [35], который играет роль гомолога аминокислотной последовательности, присутствующей в единице III типа молекулы фибронектина, и таким образом может имитировать деятельность вышеупомянутого белка. 

Этот пептид стимулирует синтез белка внеклеточного матрикса in vivo, способствует адгезии между клетками кожи для лечения или профилактики симптомов старения кожи, вклюяая избыточную пигментацию, и, таким образом, улучшения ее внешнего вида. Предпочтительный диапазон концентрации пептида в косметической композиции составляет от 0,5 до 3,0 % по весу [36].

Потенциальное антивозрастное действие синтетического фибронектиноподобного пептида было подтверждено в двух последовательных двойных слепых исследованиях, проведенными Vincience Research Center [37]. Двенадцать добровольцев дважды в день наносили на тыльную сторону одной руки кремовую смесь, содержащую активный ингредиент в концентрации 0,5%, а на другую руку — плацебо. Оценки проводились через 1 и 3 часа, а также через 7 дней. Увеличение гладкости поверхности кожи, а также осветляющий эффект на коже были отмечены добровольцами во всех временных точках. Через 1 час после нанесения средства добровольцы оценили улучшение на 40% на стороне, обработанной пептидами. Второе исследование проводилось на губах и включало две группы по 12 добровольцев в каждой. Одна группа наносила крем с активным ингредиентом, а другая — плацебо. Оценки проводились через 1 и 3 ч. Было отмечено значительное увеличение гладкости, увлажнения и эффекта осветления.

Decapeptide-12

Последовательность: Tyr-Arg-Ser-Arg-Lys-d-Tyr-Ser-Ser-Trp-Tyr-OH

CAS No.: 137665-91-9

Синонимы: Декапептид-12, Lumixyl, YRSRKYSSWY

Описание: Продукты для осветления кожи Lumixyl от компании Envy Medical основаны на запатентованном в 2011 году пептиде, разработанном дерматологами Стэнфордского университета [38]. Декапептид-12 снижает выработку меланина, что используется для уменьшения темных пятен. Механизм действия декапептида–12 включает ингибирование синтеза меланина посредством подавления активности фермента тирозиназы. Этот новый косметический олигопептид, состоящий из десяти аминокислот и обладающий осветляющими кожу свойствами, может служить альтернативой отбеливающим продуктам на основе гидрохинона.

В работе [31] авторы провели двойное слепое пилотное исследование, в которое включили пять женщин с умеренной и тяжелой рецидивирующей мелазмой — нарушением пигментации кожи. Мелазма — это приобретенное пигментное расстройство, которое встречается у женщин всех расовых и этнических групп. Подопытным было рекомендовано местное применение 0,01% декапептида-12 (Lumixyl), который в концентрации 100 μМ ингибировал тирозиназу человека на 25–35%, дважды в день в течение 4 месяцев. Было отмечено, что показатели мелазмы улучшились более чем на 50% без побочных эффектов, в то время как улучшение от плацебо было незначительным. Данные свидетельствуют о том, что пептид-опосредованное ингибирование меланогенеза связано со снижением активности тирозиназы.

Другое исследование [39] было проведено с кремом, содержащим 0,01% декапептида-12, на 15 женщинах с хроническими фотоповреждениями кожи лица в течение 24 недель. По завершении исследования через 24 недели 38,5% добровольцев достигли полного очищения от фотоповреждений средней степени 3 на исходном уровне до полного очищения (степень 1). Еще 30,7% улучшили состояние от умеренной степени 3 фотоповреждения на исходном уровне до легкой (степень 2). Еще у 15,4% улучшились с тяжелой степени 4 фотоповреждения на исходном уровне до умеренной (степень 3), другие 15,4% улучшились с тяжелой степени 4 до легкой (степень 2) на 24 неделе. Все виды лечения, связанные с исследованием, переносились хорошо. Преимущества декапептида-12 перед другими препаратами для осветления кожи включают низкую частоту побочных эффектов, отсутствие цитотоксичности и безопасное применение при этнически-обусловленной темной коже, а также у пациентов, которые не смогли пройти другие схемы лечения. Кроме того, крем декапептид-12, 0,01% предназначен для нанесения на все лицо, в отличие от гидрохинона, который требует локального точечного воздействия, так как нанесение на нормальную кожу может привести к непреднамеренному отбеливанию кожи.

Tetrapeptide PKEK

Последовательность: Pro-Lys-Glu-Lys

CAS No.: no data

Синонимы: Тетрапептид PKEK

Описание: Тетрапептид Pro-Lys-Glu-Lys (PKEK), разработанный в конце 2000-ых годов на основе мотива KEK в кателицидине, описан как препарат, способный оказывать отбеливающее действие на кожу. Тетрапептид PKEKиспользуется в различных составах для депигментации кожи. В частности, сообщалось, что этот пептид уменьшает пигментацию путем снижения экспрессии интерлейкинов 6 и -8 (IL-6 и IL-8), α-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH) и фактора некроза опухоли-α (TNF-α) в исследованиях in vitro и клинических испытаниях [40].

Авторы работы [41] (цит. по [42]) провели четыре клинических контролируемых исследования, основанных на наблюдении, что in vitro пептид снижает экспрессию воспалительных хемокинов (IL6, IL8 и TNF-α, которые, как известно, способствуют гиперпигментации) и синтез POMC кератиноцитами. В то время как аналог гексапептида, полученный из α-MSH, активирует рецептор MCR-1 и уменьшает УФ-индуцированные повреждения ДНК.

В работе [43] исследователи предоставили клинические доказательства осветляющего эффекта тетрапептида PKEK на людей с типом кожи V–VI, проживающих в Южной Африке. PKEK оценивался в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с использованием экспертной оценки цифровых изображений путем сравнения его действия на женщин 18–50 лет (средний возраст 38,4 года) с кожей V–VI типов, страдающих мелазмой лица и поствоспалительной гиперпигментацией. Участницы наносили на кожу лица по 0,5 г крема за один раз. Данное исследование продемонстрировало эффективность PKEK на людях с типом кожи V–VI. При сравнении двух методов лечения осветляющий кожу пептидсодержащий препарат в 1,5–2 раза по оценочным баллам превосходил аналогичный состав без пептида через 12 недель по общему внешнему виду и ровности тона кожи. Тетрапептид PKEK обладает доказанным эффектом осветления кожи при обесцвечивании кожи в результате мелазмы и поствоспалительной гиперпигментации. Хотя исследования были проведены на людях с кожей V–VI типов, проживающих в Южной Африке, авторы уверены, что эта технология подходит для всех расовых групп.

Авторы [43] не указали количество пептида в композиции. Такая информация раскрыта в корейском патенте [44]. Согласно изобретению, препараты для осветления кожи предпочтительно включают от 0,0001% до 0,1% тетрапептида, исходя из общей массы препарата. Также описаны испытания предложенного состава. Двадцать испытуемых получали тестовый состав без пептида или с 0,005% PKEK в течение восьми недель. Перед началом исследования, а также через 8 недель, измерялась концентрация меланина. Оказалось, что состав с PKEK в два раза эффективнее снижал уровень меланина по сравнению с препаратом сравнения.

Доставка и местная биодоступность пептида могут быть улучшены с помощью наноразмерных носителей [45]. Относительно большое количество, от 40 до 58% тетрапептида PKEK, проникает в кожу из стандартного крема. Однако большая часть PKEK, проникшего из стандартного крема, осталась в   роговом слое эпидермиса. Проникновение PKEK из наноразмерных носителей было сопоставимо с кремом в течение короткого времени, но гораздо большое количество наноразмерной системы в кожу человека через 100 минут (94%) и через 300 минут (88%). 

Заключение

Натуральные активные вещества и их синтетические аналоги широко используются в отбеливающей косметике. В настоящее время на рынке присутствует ряд пептидов, которые способны осветлять кожу человека с клинически доказанной эффективностью. Такие пептиды, как правило, безопасны для человека, и могут выступать как отличная замена ранее популярным токсичным депегментирующим агентам, например, гидрохинону. 

Однако следует иметь в виду, что для многих осветляющих кожу пептидов приведены результаты их испытаний как компонентов сложных смесей биологически активных веществ. Из-за этого остаются отрытыми вопросы, на сколько эффективны пептиды в индивидуальном виде, без дополнительных косметических ингредиентов, и каков вклад последних в полученные результаты. С другой стороны, осветляющие пептиды нашли применение в популярных, коммерчески успешных средствах для ухода за стареющей кожей, что говорит об эффективности таких составов и спросе на них среди потребителей.

1.         Zhao, W., Yang, A., Wang, J., Huang, D., Deng, Y., Zhang, X., Qu, Q., Ma, W., Xiong, R., Zhu, M., Huang, C., Potential application of natural bioactive compounds as skin-whitening agents: A review. Journal of Cosmetic Dermatology, 2022. 21(12): p. 6669-6687. DOI: https://doi.org/10.1111/jocd.15437.

2.         Jariwala, N., Ozols, M., Bell, M., Bradley, E., Gilmore, A., Debelle, L., Sherratt, M.J., Matrikines as mediators of tissue remodelling. Advanced Drug Delivery Reviews, 2022. 185: p. 114240. DOI: https://doi.org/10.1016/j.addr.2022.114240.

3.         Zhang, L., Falla, T.J., Cosmeceuticals and peptides. Clinics in Dermatology, 2009. 27(5): p. 485-494. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2009.05.013.

4.         US 8529925 B2, 2013.

5.         US 20170095415 A1, 2017.

6.         Liu, W., Jie, L., Liu, D., Makino, E.T., Krutmann, J., Mehta, R.C., Protective effects of a day/night dual-antioxidant serum on skin: A randomized, regimen-controlled study in Chinese women exposed to air pollution. Journal of Cosmetic Dermatology, 2022. n/a(n/a). DOI: https://doi.org/10.1111/jocd.14839.

7.         Hoppenreijs, V.P., Pels, E., Vrensen, G.F., Oosting, J., Treffers, W.F., Effects of human epidermal growth factor on endothelial wound healing of human corneas. Investigative ophthalmology & visual science, 1992. 33(6): p. 1946-1957.

8.         Kim, H.O., Kim, H.R., Kim, J.C., Kang, S.Y., Jung, M.J., Chang, S.E., Park, C.W., Chung, B.Y., A Randomized Controlled Trial on the Effectiveness of Epidermal Growth Factor-Containing Ointment on the Treatment of Solar Lentigines as Adjuvant Therapy. Medicina, 2021. 57(2): p. 166. DOI: 10.3390/medicina57020166.

9.         Cosmeceuticals and Active Cosmetics. 3 ed. 2015, Boca Raton, U.S.: CRC Press Taylor & Francis Group. p. 437.

10.       Schagen, S., Topical Peptide Treatments with Effective Anti-Aging Results. Cosmetics, 2017. 4(2). DOI: 10.3390/cosmetics4020016.

11.       Park, H., An, E., Cho Lee, A.-R., Effect of Palmitoyl-Pentapeptide (Pal-KTTKS) on Wound Contractile Process in Relation with Connective Tissue Growth Factor and α-Smooth Muscle Actin Expression. Tissue Engineering Regenerative Medicine, 2017. 14(1): p. 73-80. DOI: 10.1007/s13770-016-0017-y.

12.       Robinson, L.R., Fitzgerald, N.C., Doughty, D.G., Dawes, N.C., Berge, C.A., Bissett, D.L., Topical palmitoyl pentapeptide provides improvement in photoaged human facial skin1. International Journal of Cosmetic Science, 2005. 27(3): p. 155-160. DOI: 10.1111/j.1467-2494.2005.00261.x.

13.       Mohammed, Y.H., Yamada, M., Lin, L.L., Grice, J.E., Roberts, M.S., Raphael, A.P., Benson, H.A.E., Prow, T.W., Microneedle Enhanced Delivery of Cosmeceutically Relevant Peptides in Human Skin. PLOS ONE, 2014. 9(7): p. e101956. DOI: 10.1371/journal.pone.0101956.

14.       Resende, D.I.S.P., Ferreira, M.S., Sousa-Lobo, J.M., Sousa, E., Almeida, I.F., Usage of Synthetic Peptides in Cosmetics for Sensitive Skin. Pharmaceuticals, 2021. 14(8). DOI: 10.3390/ph14080702.

15.       Kapuscinska, A., Olejnik, A., Nowak, I., The conjugate of jasmonic acid and tetrapeptide as a novel promising biologically active compound. New Journal of Chemistry, 2016. 40(11): p. 9007-9011. DOI: 10.1039/C6NJ01785A.

16.       Yang, F., Zheng, J., Understand spiciness: mechanism of TRPV1 channel activation by capsaicin. Protein & Cell, 2017. 8(3): p. 169-177. DOI: 10.1007/s13238-016-0353-7.

17.       Rizzi, V., Gubitosa, J., Fini, P., Cosma, P., Neurocosmetics in Skincare—The Fascinating World of Skin–Brain Connection: A Review to Explore Ingredients, Commercial Products for Skin Aging, and Cosmetic Regulation.Cosmetics, 2021. 8(3). DOI: 10.3390/cosmetics8030066.

18.       Glutathione and Sulfur Amino Acids in Human Health and Disease. 2009, Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc. p. 626.

19.       Arjinpathana, N., Asawanonda, P., Glutathione as an oral whitening agent: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Journal of Dermatological Treatment, 2012. 23(2): p. 97-102. DOI: 10.3109/09546631003801619.

20.       Watanabe, F., Hashizume, E., Chan, G.P., Kamimura, A., Skin-whitening and skin-condition-improving effects of topical oxidized glutathione: a double-blind and placebo-controlled clinical trial in healthy women. Clinical, cosmetic and investigational dermatology, 2014. 7: p. 267-274. DOI: 10.2147/CCID.S68424.

21.       Boo, Y.C., Up-or downregulation of melanin synthesis using amino acids, peptides, and their analogs.Biomedicines, 2020. 8(9): p. 322.

22.       Nair, R.M.G., Kastin, A.J., Schally, A.V., Isolation and structure of hypothalamic MSH release-inhibiting hormone. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1971. 43(6): p. 1376-1381. DOI: https://doi.org/10.1016/S0006-291X(71)80026-8.

23.       Celis, M.E., Hypothalamic peptides involved in the control of MSH secretion: identity, biosynthesis and regulation of their release. Frontiers of hormone research, 1977. 4: p. 69-79. DOI: 10.1159/000400352.

24.       Kostrzewa, R.M., Spirtes, M.A., Klara, J.W., Christensen, C.W., Kastin, A.J., Joh, T.H., Effects of L-prolyl-L-leucyl-glycine amide (MIF-I) on dopaminergic neurons. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1976. 5: p. 125-127. DOI: https://doi.org/10.1016/0091-3057(76)90340-3.

25.       Verma, V., Mann, A.K., Costain, W.J., Pontoriero, G., Castellano, J.M., Skoblenick, K., Gupta, S.K., Pristupa, Z.B., Niznik, H.B., Johnson, R.L., Nair, V.D., Mishra, R.K.J.J.o.P., Therapeutics, E., Modulation of Agonist Binding to Human Dopamine Receptor Subtypes by l-Prolyl-l-leucyl-glycinamide and a Peptidomimetic Analog. 2005. 315: p. 1228 — 1236.

26.       Scimonelli, T., Celis, M.E., Inhibition by L-Prolyl-L-Leucyl-Glycinamide (PLG) of Alpha-melanocyte stimulating hormone release from hypothalamic slices. Peptides, 1982. 3(6): p. 885-889. DOI: https://doi.org/10.1016/0196-9781(82)90055-9.

27.       Imae, K., Kamachi, H., Yamashita, H., Okita, T., Okuyama, S., Tsuno, T., Yamasaki, T., Sawada, Y., Ohbayashi, M., Naito, T., Synthesis, stereochemistry, and biological properties of the depigmenting agents, melanostatin, feldamycin and analogs. The Journal of Antibiotics, 1991. 44(1): p. 76-85.

28.       Zasada, M., Dębowska, R., Pasikowska, M., Ostrowska, B., Budzisz, E., Efficacy of tri-active brightening and anti-aging complex in treatment of facial skin hyperpigmentation. J Pharm Pharmacol, 2016. 4: p. 564-573.

29.       Mohammed, Y.H., Targeted topical delivery of peptides and small molecules to the skin. Doctor of Philosophy. 2012 Curtin University: Australia. p. 235.

30.       Dhatt, S., Rebuilding the dermal matrix with this new in-demand ingredient in skin care products.Aesthetic Trends Technol, 2006: p. 17-20.

31.       Abu Ubeid, A., Zhao, L., Wang, Y., Hantash, B.M., Short-Sequence Oligopeptides with Inhibitory Activity against Mushroom and Human Tyrosinase. Journal of Investigative Dermatology, 2009. 129(9): p. 2242-2249. DOI: https://doi.org/10.1038/jid.2009.124.

32.       Chen, J., Li, H., Liang, B., Zhu, H., Effects of tea polyphenols on UVA-induced melanogenesis via inhibition of α-MSH-MC1R signalling pathway. Advances in Dermatology and Allergology/Postępy Dermatologii i Alergologii, 2022. 39(2): p. 327-335. DOI: 10.5114/ada.2022.115890.

33.       Yamada, K.M., Fibronectin peptides in cell migration and wound repair. The Journal of clinical investigation, 2000. 105(11): p. 1507-1509.

34.       Olejnik, A., Nowak, I., Eitner, K., Schroeder, G., Determination of hexapeptide ALA-ASP-LEU-LYS-PRO-THR by MALDI MS. International journal of peptide research and therapeutics, 2013. 19: p. 217-224. DOI: 10.1007/s10989-012-9334-8.

35.       US 20040141939 A1, 2004.

36.       US 20070237735 A1, 2007.

37.       dal Farra, C., Antipolis, S., Oberto, G., Berghi, A., Domloge, N., An anti-aging effect on the lips and skin observed in in vivo studies on a new fibronectin-like peptide. Journal of the American Academy of Dermatology, 2007. 56(2): p. AB88. DOI: 10.1016/j.jaad.2006.10.418.

38.       US 20110293709 A1, 2011.

39.       Kassim, A.T., Hussain, M., Goldberg, D.J., Open-label evaluation of the skin-brightening efficacy of a skin-brightening system using decapeptide-12. Journal of Cosmetic and Laser Therapy, 2012. 14(2): p. 117-121.

40.       Marini, A., Farwick, M., Grether‐Beck, S., Brenden, H., Felsner, I., Jaenicke, T., Weber, M., Schild, J., Maczkiewitz, U., Köhler, T., Modulation of skin pigmentation by the tetrapeptide PKEK: in vitro and in vivo evidence for skin whitening effects. Experimental dermatology, 2012. 21(2): p. 140-146.

41.       Yamamoto, K., Tanaka, K., Iddamalgoda, A., The potential role of alpha-MSH(1-8) as a novel melanogenesis-regulating factor. Fragrance journal, 2012. 11: p. 48–53.

42.       Cosmetic Dermatology Products and Procedures. 2 ed. 2016, New Delhi, India: John Wiley & Sons. p. 563.

43.       Farwick, M., Maczkiewitz, U., Lersch, P., Summers, B., Rawlings, A.V., Facial skin-lightening benefits of the tetrapeptide Pro-Lys-Glu-Lys on subjects with skin types V–VI living in South Africa. Journal of Cosmetic Dermatology, 2011. 10(3): p. 217-223. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1473-2165.2011.00569.x.

44.       KR 20120107944 A, 2012.

45.       Neubert, R.H.H., Sommer, E., Schölzel, M., Tuchscherer, B., Mrestani, Y., Wohlrab, J., Dermal peptide delivery using enhancer moleculs and colloidal carrier systems. Part II: Tetrapeptide PKEK. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2018. 124: p. 28-33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.12.004.

 [I1]НЕ путать с Melanostatin DM