Интраназальная композиция от тревоги, для сна, регенерации и иммунитета. DSIP, Selank, Epithalon

Эндохелс – препарат от “Рашн Пептаид”. Нормализация работы кишечника и послабление
03.12.2020
Семакс в педиатрии и психоневрологии
22.12.2020

Некоторые нейропептиды при введении в организм благоприятно сказываются на регулировке сна, уровне тревожности и состоянии здоровья в целом. Иногда объединение нескольких препаратов в одну композиции позволяет достичь лучших результатов от терапии за счёт взаимоусиливающего или синергического эффекта. Отмечены три пептидных препарата: DSIP, Selank и Epithalon, проявляющих схожие эффекты на организм, но обладающих разными механизмами действия. Более того, данные пептиды проявляют активность при интраназальном введении, что обеспечивает удобство их применения.

DSIP

Пептид дельта-сна (Дельта-сон индуцирующий пептид, Delta sleep-inducing peptide, Дельтаран, DSIP, ДСИП; Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu; CAS 62568-57-4) – это нонапептид природного происхождения, который был первоначально выделен из мозга кролика в 1977 году [1]. DSIP синтезируется в гипоталамусе и воздействует на несколько участков мозга [2]. Как отражено в названии, DSIP способствует сну, и это было продемонстрировано еще на грызунах, кошках и людях. DSIP способствует особому типу сна, который характеризуется увеличением дельта-ритма ЭЭГ. Концентрации DSIP в мозге и плазме демонстрируют заметные суточные колебания; существует ее корреляция с циркадным ритмом у людей – низкая по утрам и выше во второй половине дня. По сравнению с большинством других пептидов, DSIP необычен тем, что может свободно преодолевать гематоэнцефалический барьер [2].

Проведен ряд исследований для проверки гипотезы о том, что DSIP может быть основным эндогенным фактором сна. Сообщается, что он способен вызывать дельта-волновой сон, что привело к рассмотрению пептида в качестве средства лечения бессонницы. Однако результаты исследований оказались неоднозначными [3, 4].

DSIP может быть полезен при лечении нарколепсии, и возможно, что он оказывает свое действие, восстанавливая циркадные ритмы [5]. В контролируемом двойном слепом исследовании однократные и многократные инъекции DSIP привели к нормализации нарушений сна, и во время циклов бодрствования наблюдались лучшая работоспособность и повышенная бдительность, а также улучшалась устойчивость к стрессу и способность справляться с трудностями [6].

Нейропротекторный эффект был продемонстрирован у крыс, подвергнутых двусторонней перевязке сонных артерий. DSIP также уменьшал отек мозга на крысиной модели. DSIP оказывает на крыс противосудорожное действие. Этот эффект может меняться в течение суток, при этом противоэпилептическая активность выше ночью.

DSIP ослабляет эмоциональные и психологические реакции на стресс. Для человека такой эффект также подтвержден для дозировки 25 нМ/кг [7], но другие исследователи сообщили об отсутствии ингибирующего действия на адренокортикальную ось как физиологических, так и стрессорных стимулов [8].

Концентрации DSIP меняются при определенных психических расстройствах. У пациентов, страдающих шизофренией и депрессией, концентрация DSIP в плазме и спинномозговой жидкости ниже, чем у нормальных добровольцев [9]. Концентрации также обратно коррелировали с нарушением сна у этих пациентов.

Побочные эффекты возникают редко и о каких-либо серьезных не сообщалось. В некоторых исследованиях добровольцы жаловались на головную боль, тошноту и головокружение.

DSIP уже нашел клиническое применение. Препарат с некоторым успехом используется, в том числе – в России (Дельтаран, ЛП-003849, ФГУП “Гос. НИИ ОЧБ” ФМБА России), для лечения синдрома отмены алкоголя и опиоидов, и при стресс-индуцированных состояниях [10-12].

Selank

Селанк (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro; CAS129954-34-3) – зарегистрированный и выпускающийся препарат, является регуляторным нонапептидом, характеризующимся ноотропными эффектами, и являющимся синтетическим производным Тафтсина [13]. Селанк создан исследователями из Института молекулярной генетики РАН [14]. Препарат характеризуется комбинированными эффектами: противотревожное (анксиолитическое) действие сочетается с активацией познавательной функции, а также работы памяти.

Селанк в дозе 70–1200 мкг/кг в исследовании на грызунах проявил себя в роли психостимулятора пролонгированного действия, обладающий иммунотропной активность [15]. Пептид снижал уровень нарушений поведения экспериментальных животных, а также уменьшал время периода иммобилизации [15].

Анксиолитические эффекты проявлялись в дозировках 100–500 мкг/кг при введении крысам интраназально и его действие было сопоставимо с инъекциями транквилизатора диазепама (1 мг/кг) [16]. Противотревожная активность выявлена в опытах по противоречию оборонительного и пищевого рефлексов, как и в приподнятом крестообразном лабиринте. Интраназальное однократное введение 0,3 мг/кг улучшало обучаемость и активность крыс [16]. В крысиной модели хронического эмоционально-болевого стресса Селанк (0,3 мг/кг) значительно понижал активность ферментов-антиоксидантов [17].

Селанк (капли назальные, 0,15%) положительно проявил себя в лечении эссенциального тремора [18]. В результате клинических исследований пациенты показали хорошую динамику, более адекватно реагировали на окружение, улучшались показатели динамического праксиса. Также, Селанк способствовал улучшению адаптации пациентов к повседневной жизни [18]. У пациентов с паркинсонизмом показано уменьшение утомляемости и тремора, в целом наблюдалась положительная динамика, которая сохранялась  по завершению курса приема препарата [19].

Эксперименты на обезьянах с межполушарной асимметрией мозга, невротических симптомах и с нарушениями когнитивных процессов на фоне тревожных состояний показали, что интраназальное введение от 30 до 100 мкг/кг Селанка обладает церебропротективным действием, снижает тревожность, а также улучшает память [20].

Раствора Селанка (0,1%) при интраназальном использовании положительно влияет на либидо и стимулирует половую функцию, чтоб было показано на женщинах-добровольцах [21]. Эффект наступал в пределах 10 дней, пропадало отвращение к половому контакту, учащались эпизоды наступления оргазма, однако гиперсексуальность не наблюдалась.

Иммунотропная активность Селанка проявлялась в увеличении до ~20% фагоцитарной активности макрофагов без токсических эффектов [15]. In vitro Селанк демонстрирует цитокин- и интерферон-индуцирующие свойства, которые могут активировать иммунитет [22]. Селанк с концентрацией 10-6 М демонстрирует противовирусные эффекты in vitro и in vivo с эффективностью близкой к ридостину, индуктору интерферона, против вирусов гриппа (штамм H3N2) и герпеса 2 типа [23].

Селанк (капли назальные, 0,15%) в РФ зарегистрирован как анксиолитик без миорелаксирующего действия или седации, который назначают при ряде экстрапирамидных состояний (ЛСР-003338/09-300409, АО «ИНПЦ “Пептоген”»).

Epithalon

Эпиталон (Ala-Glu-Asp-Gly; CAS 307297-39-8) – тетрапептид, созданный на основе биорегулятора эпиталамина [27, 28]. Эпиталоном разработан группой ученых Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии [29, 30].

Эпифиз – железа внутренней секреции, в которой вырабатывается важный гормон – мелатонин, модулирующий сон, а также сезонные и суточные циклы [31]. Данный гормон действует как антиоксидант и стимулирует иммунитет [32]. Эпиталон усиливает выработку мелатонина, что показано на приматах и человеке. Эффективность Эпиталона примерно на 50 порядков больше, чем эпиталамина по усилению секреции мелатонина в ночное время [34].

Эпиталон при интраназальном введении дозы 30 нг в виде раствора действует на частоту спонтанной активности крысиных нейронов коры головного мозга [35]. Значительная активация активности нейронов наблюдалась через несколько минут от введения пептида. Эпиталон действовал на уже активные нейроны, и рекрутировал до этого молчащие. И, по крайней мере, первый пик повышенной активности нейронов после воздействия эпиталона связывают с прямым действием пептида на корковые клетки [35].

Эпиталон пока не вышел из стадии исследований и не зарегистрирован как лекарственный препарат, однако имеет хороший потенциал для этого. Эпиталон способен удлинять теломеры [36, 37], ослаблять симптомы атеросклероза, улучшать когнитивные функции человека [38].

Композиция DSIP+Selank и DSIP+Selank+Epithalon

Все три пептида обладают значительным потенциалом для регулировки здоровья человека. Они нормализуют сон, повышают иммунитет, стимулирую регенерацию тканей, оказывают нейропротекторное действие, защищают от стресса. При этом, интраназальное введение повышает биодоступность пептидов и является неинвазивным, что важно для самостоятельного приема пациентами. Сочетание двух и более пептидов в одной композиции может привести к появлению нового, еще более эффективного препарата, в результате взаимоусиливающего (синергетического) действия компонентов.

Петиды DSIP и Selank уже достаточно хорошо изучены на сегодняшний день и применяются в качестве интраназальных препаратов уже давно, поэтому композиция на основе именно этих двух пептидов представляется наиболее интересной в первую очередь. Эпиталон не так хорошо изучен при интраназальном применении, но уже имеются многообещающие доклинические испытания. Основные перспективные показания к применению композиций DSIP+Selank и DSIP+Selank+Epithalon следующие:

  • Синдром отмены алкоголя, табака и наркотических средств.
  • Похмельный синдром.
  • Патологическое влечения к алкоголю, никотину и наркотическим веществам.
  • Расстройства сна и бессонница.
  • Тревожные состояния, страх, апатия, депрессия, неустойчивость настроения, паника, беспокойство.
  • Эмоционально-негативное напряжение.
  • Нарушения познавательных функций, памяти, внимания, речи, обучения, анализа информации.
  • Нарушения психомоторных реакций.
  • Нарушение биоритмов.
  • Ослабление иммунитета.
  • Гормональные нарушения. 

1.         Schoenenberger, G.A., Monnier, M., Characterization of a delta-electroencephalogram (-sleep)-inducing peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1977. 74(3): p. 1282-1286. DOI: 10.1073/pnas.74.3.1282.

2.         Pollard, B.J., Pomfrett, C.J.D., Delta sleep-inducing peptide. European Journal of Anaesthesiology, 2001. 18(7): p. 419-422.

3.         Monti, J.M., Debellis, J., Alterwain, P., Pellejero, T., Monti, D., Study of delta sleep-inducing peptide efficacy in improving sleep on short-term administration to chronic insomniacs. International Journal Of Clinical Pharmacology Research, 1987. 7(2): p. 105-110.

4.         Bes, F., Hofman, W., Schuur, J., Van Boxtel, C., Effects of delta sleep-inducing peptide on sleep of chronic insomniac patients. A double-blind study. Neuropsychobiology, 1992. 26(4): p. 193-197. DOI: 10.1159/000118919.

5.         Schneider-Helmert, D., Effects of DSIP on narcolepsy. European Neurology, 1984. 23(5): p. 353-357. DOI: 10.1159/000115713.

6.         Schneider-Helmert, D., Schoenenberger, G.A., Effects of DSIP in man. Multifunctional psychophysiological properties besides induction of natural sleep. Neuropsychobiology, 1983. 9(4): p. 197-206. DOI: 10.1159/000117964.

7.         Chiodera, P., Volpi, R., Capretti, L., Giacalone, G., Caffarri, G., Davoli, C., Nigro, E., Coiro, V., Different effects of delta-sleep-inducing peptide on arginine-vasopressin and ACTH secretion in normal men. Hormone Research, 1994. 42(6): p. 267-272. DOI: 10.1159/000184207.

8.         Späth-Schwalbe, E., Schäfer, A., Uthgenannt, D., Born, J., Fehm, H.L., Delta-sleep-inducing peptide does not affect CRH and meal-induced ACTH and cortisol secretion. Psychoneuroendocrinology, 1995. 20(3): p. 231-237. DOI: 10.1016/0306-4530(94)00050-k.

9.         Lindström, L.H., Ekman, R., Walleus, H., Widerlöv, E., Delta-sleep inducing peptide in cerebrospinal fluid from schizophrenics, depressives and healthy volunteers. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 1985. 9(1): p. 83-90. DOI: 10.1016/0278-5846(85)90182-4.

10.       Дельтаран® (Deltaran). 2017; Available from: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_93570.htm.

11.       Dick, P., Costa, C., Fayolle, K., Grandjean, M.E., Khoshbeen, A., Tissot, R., DSIP in the treatment of withdrawal syndromes from alcohol and opiates. European Neurology, 1984. 23(5): p. 364-371. DOI: 10.1159/000115715.

12.       Дельтаран. Биомедицинский журнал Medline.ru, 2001. 2(16): p. 57-65. DOI: http://www.medline.ru/public/art/tom2/art16.phtml.

13.       Samonina, G., Ashmarin, I., Lyapina, L., Glyproline peptide family: review on bioactivity and possible origins. Pathophysiology, 2002. 8(4): p. 229-234. DOI: https://doi.org/10.1016/S0928-4680(02)00018-4.

14.       Kozlovsky, I., Influence of long-term treatment with tuftsin analogue TP-7 on the anxiety-phobic states and body weight. Pharmacological reports, 2006. 58(562): p. 562-567.

15.       RU 1124544 C, 1995.

16.       RU 2155065 C1, 2000.

17.       RU 2629832 C1, 2017.

18.       RU 2450821 C1, 2012.

19.       RU 2450822 C1, 2012.

20.       Соллертинская, Т.Н., Шорохов, М.В., Мясоедов, Н.Ф., Андреева, Л.А., Пептидные биорегуляторы семакс и селанк в компенсации нарушенных когнитивных функций и межполушарной асимметрии у приматов. Асимметрия, 2014. 8(4): p. 53-65.

21.       RU 2404793 C1, 2010.

22.       Ясенявская, А.Л., Самотруева, М.А., Башкина, О.А., Андреева, Л.А., Мясоедов, Н.Ф., Тюренков, И.Н., Караулов, А.В., Нейропептидная регуляция иммунитета. Иммунология, 2018. 39(5-6): p. 326-336. DOI: 10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-326-336.

23.       RU 2337703 C1, 2008.

24.       Ажикова, А.К., Фельдман, Б.В., Андреева, Л.А., Теплый, Д.Д., Самотруева, М.А., Мясоедов, Н.Ф., Структурные преобразования термической ожоговой раны у крыс в условиях воздействия нейропептидов семакс и селанк. Фармация и фармакология, 2019. 7(6): p. 321-331.

25.       Васильева, Л.С., Молоков, В.Д., Иванова, Н.И., Иванов, К.Б., Эффекты местного применения анксиолитика в комплексном лечении экспериментального пародонтита. Сибирский медицинский журнал, 2014. 126(3): p. 55-58.

26.       Petrovsky, A., Smirnov, N., Vdovichenko, V., Fedorova, T., Kerbenev, E., Selank and semax as potential hepatoprotectors in medical treatment of tuberculosis. 2019.

27.       Khavinson, V.K., Izmaylov, D.M., Obukhova, L.K., Malinin, V.V., Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster. Mechanisms of Ageing and Development, 2000. 120(1): p. 141-149. DOI: https://doi.org/10.1016/S0047-6374(00)00217-7.

28.       Anisimov, V.N., Sredstva profilaktiki prezhdevremennogo stareniya (geroprotektory) [Prevention of premature aging (geroprotectors)]. Uspekhi Gerontologii [Advances in Gerontology], 2000. 4: p. 275-277.

29.       Khavinson, V.K., Peptides and ageing. Neuroendocrinology Letters, 2002. 23(Suppl 3): p. 11-144.

30.       Pishak, V.P., Bulyk, R.E., Krivchanskaya, M.I., Pishak, O.V., Rol’ regulyatornyh peptidov shishkovidnoj zhelezy v hronoritmicheskoj organizacii gomeostaza [The role of a pineal gland regulatory peptides in the chronorhythmic organization of homeostasis]. Hronobiologiya i Hronomedicina [Chronobiology and Chronomedicine], ed. С.М. Чибисов, Рапопорт, С.И., Благонравов, М.Л. 2018, Moscow: Peoples’ Friendship University of Russia p. 828

31.       Lowrey, P.L., Takahashi, J.S., Genetics of the mammalian circadian system: Photic Entrainment, Circadian Pacemaker Mechanisms, and Posttranslational Regulation. Annual Review of Genetics, 2000. 34(1): p. 533-562. DOI: 10.1146/annurev.genet.34.1.533.

32.       Espino, J., Pariente, J.A., Rodriguez, A.B., Oxidative Stress and Immunosenescence: Therapeutic Effects of Melatonin. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2012. 2012: p. 9. DOI: 10.1155/2012/670294.

33.       Kozina, L.S., Arutjunyan, A.V., Khavinson, V.K., Antioxidant properties of geroprotective peptides of the pineal gland. Archives of Gerontology and Geriatrics, 2007. 44: p. 213-216. DOI: 10.1016/j.archger.2007.01.029.

34.       Korkushko, O.V., Lapin, B.A., Goncharova, N.D., Khavinson, V.H., Shatilo, V.B., Vengerin, A.A., Antonyuk-Shcheglova, I.A., Magdich, L.V., Normalizuyushchee vliyanie peptidov epifiza na sutochnyj ritm melatonina u staryh obez’yan i lyudej pozhilogo vozrasta [Normalizing effect of pineal gland peptides on the circadian rhythm of melatonin in old monkeys and the elderly]. Uspekhi gerontologii [Advances in Gerontology], 2007. 20(1): p. 74-85.

35.       Sibarov, D.A., Vol’nova, A.B., Frolov, D.S., Nozdrachev, A.D., Effects of intranasal administration of epitalon on neuron activity in the rat neocortex. Neuroscience and Behavioral Physiology, 2007. 37(9): p. 889-893. DOI: 10.1007/s11055-007-0095-3.

36.       Anisimov, V.N., Khavinson, V.K., Mikhailova, O.N., Biogerontology in Russia: from past to future. Biogerontology, 2011. 12(1): p. 47-60. DOI: 10.1007/s10522-010-9307-2.

37.       Khavinson, V.K., Bondarev, I.E., Butyugov, A.A., Epithalon Peptide Induces Telomerase Activity and Telomere Elongation in Human Somatic Cells. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2003. 135(6): p. 590-592. DOI: 10.1023/A:1025493705728.

38.       Khavinson, V.K., Kuznik, B.I., Tarnovskaya, S.I., Linkova, N.S., Peptides and CCL11 and HMGB1 as molecular markers of aging: Literature review and own data. Advances in Gerontology, 2015. 5(3): p. 133-140. DOI: 10.1134/S2079057015030078.