Испытания HEP-1 (Гепон) в лечении COVID-19

Композиция для иммунитета «Immune 41»
07.01.2021
Мировой рынок пептидных препаратов и тенденции развития
14.01.2021

HEP1 (Гепон)– пептидный препарат, обладающий иммуномодулирующим и противовирусным действием. В настоящее время начались клинические испытания по применению HEP1 для лечения COVID-19. В обзоре рассмотрены предпосылки и дизайн предстоящего исследования.

Общая характеристика HEP1

HEP1 (Human Ezrin Peptide One, Hepon, Gepon, Гепон; TEKKRRETEREKE; Thr-Glu-Lys-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu) – полипептид, включающий аминокислотную последовательность α-домена эзрина. Эзрин является мембраносвязанным белком человека, членом семейства белков ERM (эзрин-радиксин-моэзин), которые выполняют структурные и регуляторные функции в широком диапазоне типов клеток. Эзрин регулирует структуру кортикального цитоскелета, чтобы контролировать топографию клеточной поверхности. Эзрин принимает две основные конформации: 1) растворимая складчатая форма, которая обнаруживается в цитоплазме T-клеток, и 2) развернутая и удлиненная форма, находящаяся прикрепленной к цитоплазматической поверхности клеточной мембраны, особенно в сочетании с микроворсинками и другими структурами, связанными с активацией [1, 2].

 Аминокислотная последовательность HEP1 идентична аминокислотам 324–337 эзрина человека и может ингибировать репликацию ВИЧ в человеческих клеткахin vivo, поэтому в 1980–1990 годах HEP1 исследовали как лекарство для лечения СПИД [3]. Наблюдаемый анти-ВИЧ эффект пептида HEP1 обусловлен индуцирующим действием на иммунологическую толерантность к аутореактивному иммунному ответу и связыванием с комплементарной последовательностью в домене В HEP-рецептора [4].

HEP1 безопасен в применении, пептид проявляет противовирусное действие и не оказывает побочных эффектов. В РФ препарат Гепон на основе пептида HEP1 разрешен к применению для стимуляции и модуляции иммунитета (ЛСР-001794/07). Гепон назначают при ВИЧ и других иммунодефицитных состояниях.

 Растущая проблема новых штаммов патогенных бактерий, устойчивых к антибиотикам, ограниченный диапазон соединений, эффективных против вирусных и грибковых инфекций, и нехватка мощных препаратов демонстрируют необходимость в соединениях, которые могут усилить защиту организма-хозяина от болезнетворных микроорганизмов. Разработка новых противовирусных агентов и вакцин в настоящее время все еще остается насущной проблемой.

Инфекционная болезнь COVID-19, вызываемая коронавирусом, бросила вызов современной науке и системе здравоохранения. Глобальная пандемия продолжается, число заболевших и умерших растет [5]. Однако эффективный противовирусный препарат, действующий на SARS-CoV-2 и обладающий приемлемым уровнем побочных эффектов, все еще не предложен. Благодаря ценному сочетанию противовирусных и иммуномодулирующих свойств, HEP1 привлек внимание как потенциальное средство для лечения COVID-19. Кроме того, эзрин взаимодействует со Spike-белком (шип-белок) коронавируса SARS и сдерживает заражение на начальной стадии [6]. Ген Spike рецептор-связывающего белка SARS-CoV-2 отличался от других CoV, однако его последовательность нуклеотидов достигает 75% идентичности со всеми ранее описанными SARS-CoV [7]. Это дает основания предположить активность HEP1 против возбудителя COVID-19.

Клинические испытания

В настоящее время Медицинский университет им. Шахида Бехешти (Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Тегеран, Исламская Республика Иран) при поддержке Praxisgemeinschaft für Zelltherapie (Дудерштадт, Германия), объединения врачей, придерживающихся целостной терапевтической концепции, основанной на подходах клеточной иммунотерапии, 13 ноября 2020 года объявили о начале фазы I нового клинического испытания HEP1 для лечения COVID-19 (NCT04627233).

Как известно, COVID-19 при тяжелом развитии заболевания может вести к опасному состоянию из-за развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), который часто сопровождается «цитокиновым штормом» – системной воспалительной реакцией, когда уровень провоспалительных цитокинов (интерлейкины, интерфероны, лимфокины и др.) в периферической крови значительно превосходит нормальную концентрацию, что зачастую становится причиной летального исхода из-за гипервоспалительного повреждения легких. Текущее лечение COVID-19 преимущественно заключается в поддерживающей терапии, причем борьба с ОРДС, как основной причиной смерти, остается практически не решенной проблемой.

Иммуномодулирующий пептид HEP1 (Гепон), исследованный и введенный в медицинскую практику в РФ группой Р. И. Атауллаханова при тесном сотрудничестве с первооткрывателем HEP1 Р. Холмсом [8-10], обладает доказанным противовирусным и противовоспалительным действием по отношению к ВИЧ, герпесу и другим возбудителям заболеваний [3, 11-15]. Кроме того, известна безопасность HEP1 как иммуномодулирующего препарата. Полагают, что пептид может стать эффективным средством для лечения COVID-19.

Дизайн исследования NCT04627233 предусматривает участие двадцати пациентов 18–70 лет, госпитализированных с одним или несколькими явными клиническими симптомами COVID-19 и показавшими положительной ПЦР-тест на вирус SARS-CoV-2, не имеющих противопоказаний к применению HEP1. Критериями исключения являются заболевания почек или печени, онкозаболевания, аллергические реакции или повышенная чувствительность к HEP1, любые иные вирусные инфекции, а также получение другой иммуномодуляторной терапии, беременность или кормление грудью.

HEP1 будут вводить в виде подкожных инъекций в нижнюю брюшную стенку. Начальная дозировка составит 2 мг HEP1 в 2 мл физиологического раствора, по одной инъекции каждые 12 часов до исчезновения симптомов. Затем в качестве поддерживающей дозы – 0,2 мг в 1 мл физраствора один раз день в течение десяти дней. Контрольная группа будет получать инъекции солевого раствора (плацебо).

Исследование запланировано как рандомизированное с параллельным назначением. В ходе работ будут ослеплены участники, исследователи, поставщики услуг и оценщики результатов.

Ученые рассчитывают получить предварительные данные к 1 марта 2021 года, и завершить работу к 1 апреля. Основные показатели должны включать время до клинического улучшения симптомов COVID-19 (семь дней), продолжительность госпитализации (28 дней) и искусственной вентиляции легких (28 дней). Вторичные результаты подразумевают оценку степени тяжести по КТ, общий клинический анализ крови и концентрации IL-1, IL -6, TNF, CRP через 28 дней.

Как видно из известных предпосылок, данное исследование может достичь поставленных целей. Остается лишь пожелать удачи медикам, ученым и особенно пациентам.

1.         Bretscher, A., Reczek, D., Berryman, M., Ezrin: a protein requiring conformational activation to link microfilaments to the plasma membrane in the assembly of cell surface structures. J Cell Sci, 1997. 110 ( Pt 24): p. 3011-3018.

2.         Pore, D., Gupta, N., The ezrin-radixin-moesin family of proteins in the regulation of B-cell immune response. Crit Rev Immunol, 2015. 35(1): p. 15-31. DOI: 10.1615/critrevimmunol.2015012327.

3.         GB 2290293 A, 1994.

4.         GB 2354241 A, 1999.

5.         Wuhan Coronavirus (2019-nCoV) Global Cases. JHU CSSE. 2021; Available from: https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6.

6.         Millet, J.K., Kien, F., Cheung, C.Y., Siu, Y.L., Chan, W.L., Li, H., Leung, H.L., Jaume, M., Bruzzone, R., Peiris, J.S., Altmeyer, R.M., Nal, B., Ezrin interacts with the SARS coronavirus Spike protein and restrains infection at the entry stage. PLoS One, 2012. 7(11): p. e49566. DOI: 10.1371/journal.pone.0049566.

7.         Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., Si, H.-R., Zhu, Y., Li, B., Huang, C.-L., Chen, H.-D., Chen, J., Luo, Y., Guo, H., Jiang, R.-D., Liu, M.-Q., Chen, Y., Shen, X.-R., Wang, X., Zheng, X.-S., Zhao, K., Chen, Q.-J., Deng, F., Liu, L.-L., Yan, B., Zhan, F.-X., Wang, Y.-Y., Xiao, G., Shi, Z.-L., Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin. bioRxiv, 2020: p. 2020.2001.2022.914952. DOI: 10.1101/2020.01.22.914952.

8.         Ataullakhanov, R.I., Holms, R.D., Katlinskiĭ, A.V., Deriabin, P.G., Narovlianskiĭ, A.N., Mezentseva, M.V., Ershov, F.I., [Ani immunomodulator Hepon inhibits hepatitis C virus replication in human cell cultures in vitro]. Antibiotiki i khimioterapiia = Antibiotics and chemoterapy [sic], 2002. 47(8): p. 9-11.

9.         US 9682140 B2, 2017.

10.       RU 2694906 C2, 2019.

11.       Silin, D.S., Lyubomska, O.V., Ershov, F.I., Frolov, V.M., Kutsyna, G., Synthetic and natural immunomodulators acting as interferon inducers. Current pharmaceutical design, 2009. 15(11): p. 1238-1247. DOI: 10.2174/138161209787846847.

12.       Gribencha, S.V., Kholms, R.D., Ataullakhanov, R.I., Barinskiĭ, I.F., [The antiviral activity of the peptide immunomodulator “Gepon” in experimental models of street rabies virus]. Voprosy virusologii, 2003. 48(4): p. 40-44.

13.       Баткаев, Э.А., Рюмин, Д.В., Шаков, И.М., Иммуномодулятор «Гепон» в лечении герпетической и кандидозно-трихомонадной инфекций урогенитального тракта. Русский медицинский журнал, 2003. 11(17): с. 962-963.

14.       Горбарец, И.П., Воронкова, Н.В., Лопатина, Т.В., Ивановская, В.Н., Брагинский, Д.М., Опыт применения препарата “Гепон” в сочетании с рекомбинантным интерфероном-альфа у больных хроническим гепатитом С. Русский медицинский журнал, 2003. 12: с. 714.

15.       Abramova, S.N., Lazareva, G.A., Pharmacotherapy exacerbations of chronic inflammatory conditions of female genital sphere using to Gepon and Longidaza. Research Results in Pharmacology, 2016. 2(4): p. 55-67.