Композиция для иммунитета «Immune 41»

Самоорганизующиеся пептиды: от нанотехнологий к биомедицине
04.01.2021
Испытания HEP-1 (Гепон) в лечении COVID-19
10.01.2021

Пептиды тимуса (вилочковой железы) и их производные являются эффективными иммуностимуляторами, показавшими применимость в терапии иммунодефицитов различной этиологии, вирусных и бактериальных инфекций, как и других состояний, сопровождаемых снижением иммунного статуса. Объединение нескольких пептидов в композицию позволяет получить новый препарат, основанный на синергическом (взаимоусиливающем) действии компонентов. Рассматривается перспективная иммуномодулирующая композиция на основе четырех пептидов: Thymosin alpha 1 (Тимозин альфа 1), Thymopentin (Тимопентин), Zinc-Thymulin (Цинк-Тимулин) и HEP-1 (Гепон) под кодовым названием «Immune 41»

Многие пептиды, как природного происхождения, так и их синтетические аналоги, обладают выраженным действием на иммунитет человека, в частности, очень активны пептидные гормоны вилочковой железы (тимуса). Вилочковая железа во многом ответственна за эффективность работы иммунитета человека, поскольку в ней происходит образование лимфоцитов, как и развитие T-клеток, которые во многом формируют приобретенный иммунитет [1]. Активные вещества, выделяемые вилочковой железой, благодаря высокой биологической активности привлекают внимание ученых с конца XX века [1]. Тимозины, пептиды вилочковой железы, были открыты в 1965 году [2], а в 1973 – выделен клинически пригодный препарат, пятая фракция тимозина, являющаяся наиболее активной [2].

Thymosin alpha 1

Thymosin α1 (Tα1, тимозин альфа 1, тимальфазин; AcSer-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-AsnOH; CAS 62304-98-7) – это пептидный гормон с молекулярной массой 3,1 кДа, являющийся 28-аминокислотным участком альфа протимозина [3]. Thymosin alpha 1 был выделен экстракта ткани вилочковой железы теленка, последовательность была расшифрована в 1976 году. Содержание Thymosin alpha 1 составляет примерно 1 нг/мл в сыворотке крови человека.

Характерным свойством всех родственных тимозину пептидов является участие в регулировке и дифференцировке Т-клеток (Т-лимфоцитов, тимус-зависимых лимфоцитов) [1, 2]. Thymosin alpha 1 запускает как дифференцировку, так и созревание Т- клеток, ингибирует их апоптоз, стимулирует клеточный иммунитет даже у животных и людей, перенесших тимэктомию. Благодаря этому, данный пептид рассматривается как перспективное средство в терапии различных заболеваний, вызывающее увеличение иммунного ответа.

Thymosin alpha 1 используется как иммуномодулятор примерно в тридцати государствах при вирусных заболеваниях, включая гепатит В и гепатит С, иммунодефицитах, для стимулирования реакций иммунитета при ВИЧ или СПИД, при злокачественных опухолях и как адъювант вакцин [1]. В России рекомбинантный Thymosin alpha 1 в виде раствора для подкожных инъекций под названием РЕФНОТ применяют как противоопухолевый агент (ЛСР-002477/09).

Согласно данным клинических исследований, этот пептид может найти применение при перитоните, септическом шоке, остром респираторном дистресс-синдроме, острой цитомегаловирусной инфекции, остром респираторном синдроме, муковисцидозе, легочных инфекциях, включая туберкулез [4]. Также положительные результаты показаны в исследованиях по применению Thymosin alpha 1 в сочетании с классической химиотерапией гепатоцеллюлярной карциномы. Эту комбинацию относят к противораковой иммунной терапии, рассматриваемой в онкологии как один из прогрессивных подходов.

Механизм иммуностимулирующего действия Thymosin alpha 1 пока не до конца изучен, но сумма фактов позволяет предположить, что одним из вероятных способов стимуляции иммунного ответа может быть промотирование апоптоза Т-супрессоров (клетки Тreg), подавляющих реакции иммунной системы. Рост концентрации Т-супрессоров нацелен на уменьшение вреда, причиняемого воспалительными процессами. Это является частью механизма самозащиты организма, однако повышенные уровни Тreg способны приводить к вторичному подавлению иммунитета. Следовательно, уменьшение отношения Т-супрессоров к общей популяции тимус-зависимых лимфоцитов позволяет получить более мощную иммунную реакцию. Однако концентрация супрессоров должна находиться на достаточном уровне, чтобы противо- и провоспалительные эффекты поддерживались сбалансированными.

Несколько клинических испытаний продемонстрировали пользу Thymosin alpha 1 при лечении тяжелого сепсиса, показывая более высокую 28-дневную кумулятивную выживаемость и улучшение других показателей [4]. На 361 субъекте в проспективном, многоцентровом слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании смертность через 28 дней составила 26% в группе, получавшей Thymosin alpha 1, по сравнению с 35% в контрольной группе. Абсолютное снижение смертности в экспериментальной группе было на 9,0% ниже.

Пациентам, перенесшим трансплантацию почки с ОРДС из-за ЦМВ-инфекции, назначили лечение Thymosin alpha 1 (1,6 мг) подкожно через день или каждый день [4]. Смертность снизилась с 50% в контрольной группе до 22% у пациентов, которые применяли Thymosin alpha 1. Более того, у выживших острое клеточное отторжение почечного трансплантата наблюдалось только у 12% против 28,5% в контрольной; показатель успешности трансплантации почки был существенно выше – 78% против 50%. Введение Thymosin alpha 1 также значительно увеличивало количество лимфоцитов CD4/CD8, предполагая восстановление клеточного иммунитета [4].

Интерес к использованию Thymosin alpha 1 в терапии хронического гепатита В (ХГВ) был основан на его иммуномодулирующем действии, в первую очередь на улучшении созревания лимфоцитов и усилении функции Т-клеток. Клинические исследования Thymosin alpha 1 на 435 пациентах через шесть месяцев привели к ремиссии заболевания, вызывая устойчивый вирусологический ответ у 26–41% пациентов, получавших лечение [4].

Было показано, что лечение с Thymosin alpha 1 обеспечивает несколько преимуществ для онкологических больных, включая повышение эффективности химиотерапии, снижение побочных эффектов лечения и общее улучшение качества жизни (QOL), без нежелательных явлений, наблюдаемых при применении IL-2 или IFN [4].

Zinc-Thymulin

Thymulin(Тимулин, фактор тимуса, Thymulin; pyr-Glu-Ala-Lys-Ser-Gln-Gly-Gly-Ser-Asn-OH; CAS 63958-90-7) – цинк-зависимый пептидный гормон вилочковой железы, обладающий молекулярной массой 847 Да, который способен активировать на поверхности предшественников Т-клеток характерные сигнальные структуры. Пептид играет важную роль в стимуляции NK- и Т- клеток, с участием в дифференцировке последних [5]. Тимулин был идентифицирован в 1977 году [5]. Тимулин производит паракринное аутоорганическое и нейроэндокринное действие на иммунную систему. Концентрации тимулина в организме человека соответствуют циркадному ритму, причем рост содержания АКТГ и плазматический тимулин взаимно коррелируют [6]. Большое значение предают функции тимулина в качестве цитокинного эффектора, регулирующего провоспалительные реакции, когда в качестве мишени пептида выступают астроциты.

Комплекс цинка с тимулином представляет собой успешное сочетание уникальных свойств пептида и цинка, важного микроэлемента. Последний напрямую ответственен за выработку и биологическую активность пептида в вилочковой железе, поскольку цинковый ион специфически воздействует на железу [7]. Предполагают, что в вилочковой железе интенсивно делящиеся лимфоциты имеют повышенную чувствительность по отношению к зависимым от цинка ферментам, задействованным в пролиферации лимфоцитов. Снижение потребления цинка организмом вызывает дисфункцию эпителия тимуса, что ведет к дефициту выработки тимулина в сыворотке крови. К негативным последствиям такого состояния относят диарею, замедленное заживления ран, снижение веса, облысение и проблемы с потенцией. Дополнительное введение цинка способствует восстановлению нормального гормонального уровня и благоприятно сказывается на здоровье. Например, Zinc-Thymulin положительно зарекомендовал себя в восстановлении волосяного покрова, утраченного в результате развитии андрогенной алопеции [8]. Zinc-Thymulin при данном состоянии активизирует волосяные фолликулы.

Положительный терапевтический эффект от приема добавок цинка наблюдался при диарее у детей, хроническом гепатите С, туберкулезе, шигеллезе, лепре, пневмонии, острой инфекции нижних дыхательных путей, простуде и лейшманиозе [9]. Добавки цинка эффективны в снижении заболеваемости инфекциями у пожилых людей, у больных серповидно-клеточной анемией и для уменьшения частоты заболеваемости инфекциями дыхательных путей у детей. Добавки цинка предотвратили слепоту у 25% пожилых людей с сухим типом возрастной дегенерации жёлтого пятна и в снижении окислительного стресса и восстановлении уровней воспалительных цитокинов, TNF-a и IL-1b, у пожилых и пациентов с серповидно-клеточной анемией. В зависимости от тяжести состояния, дозировки цинка составляли от 5 до 80 мг/день. Предварительные данные указывают на потенциал использования добавок цинка при лечении COVID-19 [10].

Thymopentin

Тимопентин (Timunox, Immunox, TP5, Mepentil; Arg-Lys-Asp-Val-Tyr CAS 69558-55-0) – получаемый химическим путем пептид, характеризующийся иммуномодулирующими свойствами и представляющий собой активный фрагмент натурального гормона тимопоэтина, вырабатываемого клетками вилочковой железы, а также костного мозга [11-13].

Thymopentin (устаревшие названия тимопоэтин, тимин) известен с 1975 года [11, 14]. Данный пептид запускает дифференцировку клеток вкостном мозге. Thymopentin действует на молекулярные мишени ядра или цитоплазмы клетки, влияя на формирование Т-клеток и воздействуя на нервно-мышечные синапсы (этим обусловлены некоторые побочные эффекты), таким образом регулируя иммунитет [15 647 647, 16, 17]. Однако механизм изучен недостаточно.

Эксперименты, проведенные в 1980-ых годах, показали, что Thymopentin хорошо переносится пациентами в рекомендованных дозировках как индивидуально, так и в комбинациях с различными препаратами [16, 18]. Среди нежелательных реакций отмечалась сонливость, что обусловлено действием пептида на нервно-мышечные синапсы. Известна его способность восстанавливать баланс иммунной системы [19]. Согласно результатам исследований, инъекционное введение Thymopentinнезначительно повышаетвыработку NO и TNF-α, поэтому токсических эффектов на организм не наблюдается [20].

В качестве иммуностимулятора, Thymopentin показал некоторую эффективность в клинических исследованиях по поиску лечения СПИДа [21-23]. Иммунитет некоторых пациентов улучшался даже после коротких курсов применения [21-23]. Thymopentin изучали применительно к аутоиммунными заболеваниями, иммунодефицитам и в онкологии [19].

Thymopentin в виде раствора для инъекций (10 мг/мл) производят в Италии и Швейцарии [24]. Thymopentin одобрен для применения в Китае [25]; также препарат изготавливают в Аргентине [26]. В США клиническое применение Thymopentinа ограничено, поскольку FDA не выдало одобрения из-за неясности механизма действия [27]. Однако он разрешен как орфанный препарат для применения при саркоидозе с 2011 года [28]. Показаниями для назначения данного иммуномодулятора являются тимэктомия, как и дисфункции вилочковой железы, иммунодефициты при дефектах развитием тимуса, нехватка Т-лимфоцитов, другие нарушения иммунитета. Другими областями применения являются вторичные иммунодефициты при нарушениях клеточно-опосредованного иммунитета, рецидивирующие и хронические инфекции, включая герпес, аутоиммунные и гранулематозные заболевания, побочные эффекты радио- и химиотерапии, как адъювант для стимулирования иммунных реакций [29].

В 2003 году Thymopentin в КНР применяли как иммуномодулятор в составе терапии SARS, атипичной пневмонии, вызывавшей эпидемию [30].

HEP-1

HEP1 (Hepon, Human Ezrin Peptide One, Гепон; Thr-Glu-Lys-Lys-Arg-Arg-Glu-Thr-Val-Glu-Arg-Glu-Lys-Glu) – синтетический тетрадекапептидид, состоящий из аминокислотной последовательности α-домена мембраносвязанного белка человека – эзрина, обнаруживаемого в цитоплазме T-клеток. HEP1 разработан для терапии и профилактики СПИД в 1994 году на основе эзрина [31]. HEP1 безопасен для человека, не вызывает нежелательных реакций и применяется в медицинской практике. В России HEP1 зарегистрирован как иммуномодулятор с противовирусным действием (Гепон, ЛСР-001794/07). Показаниями являются ВИЧ и иммунодефицитные состояния, а также стимулирование иммунитета организма.

Пептид проявляет разнообразные виды активности поскольку способен модулировать клеточную сигнальную систему. Механизм действия HEP1 обусловлен индукцией α- и β-интерферонов, и селективным промотированием Т- и В-клеточных противовирусных иммунных ответов, он подавляет воспаление понижая концентрации воспалительных цитокинов TNF-α, IL-1-β, IL-8, IL-6 путем повышения секреции интерлейкина IL-10, и стимулирует гуморальный иммунитет, таким образом активируя иммунную защиту организма против вирусных агентов [32-36]. Благодаря стимуляции фибробластов, HEP1 ускоряет восстановление поврежденных тканей. Сочетание HEP1 с другими иммуностимуляторами ускоряло на 20% заживление гнойных ран [37].

HEP-1 (Гепон, 0,002 г) оказался эффективным при пероральном и местном применении в терапии рецидивирующего генитального герпеса, что было показано на 35 пациентах [34]. Одна группа принимали препарат перорально и наружно (три дня внутрь ежедневно по разу в день, и местно в виде водного раствора со смачиванием очагов поражения по 2–3 раза в день, одну неделю). В другой группе пациенты наносили HEP1 в виде крема с тем же содержанием. После завершения курса лечение у больных первой группы продолжительность рецидивов сократилась до 4–5 дней, а годичная частота возникновения снизилась в 2–3 раза. Во второй группе длительность рецидивов также уменьшилась, но частота рецидивов сохранилась. Также отмечен положительный эффект препарата при лечении смешанной кандидозно-трихомонадной инфекцией урогенитального тракта.

Композиция “Immune 41”

Все перечисленные выше пептиды действуют на иммунитет. В связи с этим, особый интерес представляет комбинация всех четырех препаратов. Перспективной выглядит композиция для усиления иммунитета Thymosin alpha 1 + Zinc-Thymulin + Thymopentin + HEP-1, разрабатываемая под кодовым названием “Immune 41”. Сочетание высоко активных пептидов способно обеспечить синергический эффект и снизить дозировки входящих компонентов за счёт взаимоусиливающего действия. Таким образом будет достигнуто максимальное стимулирование иммунитета при одновременном уменьшении риска возникновения побочных эффектов.

Перспективные показания к применению:

  • тимэктомия или дисфункции вилочковой железы
  • первичные и вторичные иммунодефициты
  • хронические и/или рецидивирующие инфекции (гепатит B, гепатит С, герпес, ВИЧ)
  • аутоиммунные и гранулематозные заболевания
  • осложнения радиотерапии или химиотерапии
  •  адъювант для усиления иммунных реакций
  • инфекции урогенитального тракта
  • шигеллез
  • туберкулез
  • пневмония
  • острой инфекции нижних дыхательных путей
  • простуда
  • гнойные раны

1.         Goldstein, A.L., Badamchian, M., Thymosins: chemistry and biological properties in health and disease. Expert Opinion on Biological Therapy, 2004. 4(4): p. 559-573. DOI: 10.1517/14712598.4.4.559.

2.         Chen, J., Goldstein, A.L., 6 – Thymosins and Other Thymic Hormones, in Biological Response Modifiers, P.F. Torrence, Editor. 1985, Academic Press. p. 121-140.

3.         Sewald, N., Jakubke, H.-D., Peptides from A to Z. A Concise Encyclopedia. 2008, Darmstadt: WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. p. 400.

4.         King, R., Tuthill, C., Chapter Seven – Immune Modulation with Thymosin Alpha 1 Treatment, in Vitamins and Hormones, G. Litwack, Editor. 2016, Academic Press. p. 151-178.

5.         Bach, J.-F., Dardenne, M., Pleau, J.-M., Rosa, J., Biochemical characterisation of a serum thymic factor. Nature, 1977. 266(5597): p. 55-57. DOI: 10.1038/266055a0.

6.         Hadley, A.J., Rantle, C.M., Buckingham, J.C., Thymulin Stimulates Corticotrophin Release and Cyclic Nucleotide Formation in the Rat Anterior Pituitary Gland. Neuroimmunomodulation, 1997. 4(2): p. 62-69. DOI: 10.1159/000097322.

7.         Dardenne, M., Prasad, A., Bach, J.-F. Zinc and Thymulin. in Trace Elements in Clinical Medicine. 1990. Tokyo: Springer Japan.

8.         Vickers, E.R., An Analysis of the Safety and Efficacy of Topical Zinc-Thymulin to treat Androgenetic Alopecia. Hair Ther. Transplant., 2017. 7(147): p. 2167-0951.1000147. DOI: 10.4172/2167-0951.1000147.

9.         Prasad, A.S., Zinc: role in immunity, oxidative stress and chronic inflammation. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care, 2009. 12(6).

10.       Pal, A., Squitti, R., Picozza, M., Pawar, A., Rongioletti, M., Dutta, A.K., Sahoo, S., Goswami, K., Sharma, P., Prasad, R., Zinc and COVID-19: Basis of Current Clinical Trials. Biological Trace Element Research, 2020. DOI: 10.1007/s12011-020-02437-9.

11.       Schlesinger, D.H., Goldstein, G., The amino acid sequence of thymopoietin II. Cell, 1975. 5(4): p. 361-365. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(75)90054-9.

12.       Peng, Y., Chen, Z., Yu, W., Zhou, Q., Xu, L., Mao, F.F., Huang, G., Zhang, X., Li, S., Lahn, B.T., Xiang, A.P., Effects of thymic polypeptides on the thymopoiesis of mouse embryonic stem cells. Cell Biology International, 2008. 32(10): p. 1265-1271. DOI: 10.1016/j.cellbi.2008.07.011.

13.       Zhu, M.-X., Wan, W.-L., Li, H.-S., Wang, J., Chen, G.-A., Ke, X.-Y., Thymopentin enhances the generation of T-cell lineage derived from human embryonic stem cells in vitro. Experimental Cell Research, 2015. 331(2): p. 387-398. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2014.12.012.

14.       Goldstein, G., The Isolation of Thymopoietin (Thymin)*. Annals of the New York Academy of Sciences, 1975. 249(1): p. 177-185. DOI: 10.1111/j.1749-6632.1975.tb29067.x.

15.       Audhya, T., Scheid, M.P., Goldstein, G., Contrasting biological activities of thymopoietin and splenin, two closely related polypeptide products of thymus and spleen. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1984. 81(9): p. 2847. DOI: 10.1073/pnas.81.9.2847.

16.       Gonser, S., Weber, E., Folkers, G., Peptides and polypeptides as modulators of the immune response: thymopentin — an example with unknown mode of action. Pharmaceutica Acta Helvetiae, 1999. 73(6): p. 265-273. DOI: https://doi.org/10.1016/S0031-6865(99)00005-9.

17.       Liu, Z., Zheng, X., Wang, J., Wang, E., Molecular Analysis of Thymopentin Binding to HLA-DR Molecules. PLOS ONE, 2007. 2(12): p. e1348. DOI: 10.1371/journal.pone.0001348.

18.       Weiss, P., Stocker, H., Safety of thymopentin. Survey of Immunologic Research, 1985. 4(1): p. 149-154. DOI: 10.1007/BF02919071.

19.       Fan, Y.-z., Chang, H., Yu, Y., Liu, J., Zhao, L., Yang, D.-j., Wang, R., Thymopentin (TP5), an immunomodulatory peptide, suppresses proliferation and induces differentiation in HL-60 cells. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Cell Research, 2006. 1763(10): p. 1059-1066. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2006.07.004.

20.       Novoselova, E.G., Lunin, S.M., Khrenov, M.O., Cherenkov, D.A., Novoselova, T.V., Lysenko, E.A., Fesenko, E.E., Effect of thymopentin on the production of cytokines, heat shock proteins, and NF-κB signaling proteins. Biology Bulletin, 2008. 35(4): p. 362-367. DOI: 10.1134/S1062359008040055.

21.       Mascart-Lemone, F., Huygen, K., Clumeck, N., Brenez, D., Bolla, K., Duchateau, J., Stimulation of cellular function by thymopentin (tp-5) in three AIDS patients. The Lancet, 1983. 322(8352): p. 735-736. DOI: 10.1016/S0140-6736(83)92271-7.

22.       Clumeck, N., van de Perre, P., Mascart-Lemone, F., Cran, S., Bolla, K., Duchateau, J., Preliminary results on clinical and immunological effects of thymopentin in AIDS. Int J Clin Pharmacol Res, 1984. 4(6): p. 459-463. DOI: 10.1007/BF02985223.

23.       Clumeck, N., Cran, S., Van de Perre, P., Mascart-Lemone, F., Duchateau, J., Bolla, K., Thymopentin treatment in AIDS and pre-AIDS patients. Surv Immunol Res, 1985. 4 Suppl 1: p. 58-62. DOI: 10.1007/bf02919057.

24.       To Market, To Market-1985, in Annual Reports in Medicinal Chemistry, B.D. M., Editor. 1986, Elsevier. p. 333.

25.       PRNewswire. Thymopentin Market Outlook in China to 2022 – Hainan Zhonghe Ranked First With a Market Share Over 30% in 2017. 2018; Available from: https://markets.businessinsider.com/news/stocks/thymopentin-market-outlook-in-china-to-2022-hainan-zhonghe-ranked-first-with-a-market-share-over-30-in-2017-1027356316.

26.       Timopen. Laboratorios Lafedar. Available from: http://www.lafedar.com/productos-detalle.php?id=240.

27.       Wang, Y., Cao, Y., Meng, Y., You, Z., Liu, X., Liu, Z., The novel role of thymopentin in induction of maturation of bone marrow dendritic cells (BMDCs). International Immunopharmacology, 2014. 21(2): p. 255-260. DOI: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2014.05.011.

28.       United States FDA Grants MondoBIOTECH’s Medicinal Product Candidate Thymopentin Orphan Drug Designation for the Treatment of Sarcoidosis 2011; Available from: https://adisinsight.springer.com/drugs/800023700.

29.       Sintomodulina. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. 2018; Available from: https://www.torrinomedica.it/schede-farmaci/sintomodulina/.

30.       Zhang, R.-l., Jiao, Q., Wang, B.-g., [Controlled clinical study on 49 patients of SARS treated by integrative Chinese and Western medicine]. Zhongguo Zhong xi yi jie he za zhi Zhongguo Zhongxiyi jiehe zazhi = Chinese journal of integrated traditional and Western medicine, 2003. 23(9): p. 654-657.

31.       GB 2290293 A, 1994.

32.       Silin, D.S., Lyubomska, O.V., Ershov, F.I., Frolov, V.M., Kutsyna, G., Synthetic and natural immunomodulators acting as interferon inducers. Current pharmaceutical design, 2009. 15(11): p. 1238-1247. DOI: 10.2174/138161209787846847.

33.       Gribencha, S.V., Kholms, R.D., Ataullakhanov, R.I., Barinskiĭ, I.F., [The antiviral activity of the peptide immunomodulator “Gepon” in experimental models of street rabies virus]. Voprosy virusologii, 2003. 48(4): p. 40-44.

34.       Баткаев, Э.А., Рюмин, Д.В., Шаков, И.М., Иммуномодулятор «Гепон» в лечении герпетической и кандидозно-трихомонадной инфекций урогенитального тракта. Русский медицинский журнал, 2003. 11(17): p. 962-963.

35.       Горбарец, И.П., Воронкова, Н.В., Лопатина, Т.В., Ивановская, В.Н., Брагинский, Д.М., Опыт применения препарата “Гепон” в сочетании с рекомбинантным интерфероном-альфа у больных хроническим гепатитом С. Русский медицинский журнал, 2003. 12: p. 714.

36.       Abramova, S.N., Lazareva, G.A., Pharmacotherapy exacerbations of chronic inflammatory conditions of female genital sphere using to Gepon and Longidaza. Research Results in Pharmacology, 2016. 2(4): p. 55-67.

37.       Чадаев, А.П., Нурписов, А.М., Пичугин, А.В., Атауллаханов, Р.И., Иммуномодуляторы Иммуномакс и Гепон в комплексном лечении больных с острой гнойной хирургической инфекцией. Русский медицинский журнал, 2004. 12(24): p. 1427-1433.