L-Аргинин. Либидо, сосуды, диабет, тревожность, спорт, старение, иммунитет

Твердофазный пептидный синтез – революция в синтезе полипептидов
04.05.2021
Дипептиды L-Карнозин и N-Ацетил-L-Карнозин. Антиоксидантные и геропротекторные свойства
29.05.2021

L-Аргинин – частично заменимая протеиногенная аминокислота, влияющая на метаболизм и работу сосудов организма. Аргинин применяют в лечении эректильной дисфункции, гипоактивных расстройствах сексуального влечения у женщин, при повышенном давлении, добавляют в БАД для увеличения мышечной массы, изучают его влияние при диабете и повышенной тревожности. Аргинин способен удерживать влагу кожи при экземе и старении, а также обладает ранозаживляющей активностью, улучшает синтез коллагена и является антиоксидантом, поэтому его включают в состав косметических средств.   В обзоре рассмотрены результаты клинических исследований, а также перспективы глобального рынка аргинина.

Характеристика и роль аргинина

L-Аргинин (S-Arginine, Arg, R, S-2-амино-5-гуанидинопентановая кислота, L-2-амино-5-гуанидиновалериановая кислота; CH2CH2CH2NHC(=NH)NH2; CAS 74-79-3) – находящаяся в большинстве распространенных белков частично заменимая протеиногенная аминокислота, т. е., при повышенной потребности (травма, стресс, рост) необходимо дополнительное введение с пищей.

Наибольшее содержание аргинина описано для сальмина – 87% и эдостина – 17%, довольно много находится в шерсти – 10%, желатине – 8,3% и гистоне крысиной печени – 15,9% [1]. Продукты питания с высоким содержанием аргинина, 1,3–2,4%, включают свинину, курятину, горох, грецкие и кедровые орехи.

История аргинина

 Аргинин впервые выделили немецкие химики Э. Шульце и Э. Штайгер в 1886 году [2]. Годом позже Шульце и Э. Винтерштейн определили химическую структуру [3]. В 1899 году они же провели синтез из цианамида и орнитина [4], но аргинин с полностью достоверной структурой был получен лишь в 1910 году Сёренсеном [5]. В настоящее время предпочтительные методы производства L-аргинина – в основном ферментация и экстракция [1]. Подходящими штаммами для ферментации являются мутанты, полученные из Corynebacterium glutamicum и Bacillus subtilis, позволяющие накапливать 25–35 г/л L-аргинина в питательной среде на основе глюкозы. Очень мощные штаммы Serratia marcescens, полученные из мутантов, образованных путем трансдукции, имеющих нечувствительные к обратной связи ферменты с высокой скоростью биосинтеза аргинина и устойчивые к 6-азаурацилу, способны продуцировать 60–100 г/л L-аргинина. Сравнительно небольшое количество выделяют из гидролизатов белков.

Роль аргинина в организме

L-Аргинин синтезируется из глутамина, глутамата и пролина через кишечно-почечную ось в организме человека и большинства других млекопитающих. Помимо включения в состав белков, другая роль аминокислот заключается в том, что они выступают в качестве промежуточных звеньев при связывании или выведении небольших молекул. Так, аргинин участвует в различных реакциях по удалению нежелательного азота в виде мочевины и в производстве, возможно, самой неожиданной биомолекулы – оксида азота (NO) [6].

NO считается основным медиатором эрекции полового члена, действуя как нейротрансмиттер, высвобождающийся в неадренергических, нехолинергических (NANC) нервных окончаниях полового члена, и как вазодилататор гладкой мускулатуры пенильных артерий, синусоидных капилляров и трабекул [7]. NO стимулирует гуанилатциклазу, действуя как ее физиологический рецептор в сосудистых гладкомышечных клетках, что приводит к расслаблению и вазодилатации. При взаимодействии с нейронами NO стимулирует увеличение внутриклеточного производства циклического гуанозинмонофосфата (cGMP). NO связывается с железом в гемовом мотиве гуанилатциклазы и активирует ее. Последняя затем катализирует образование cGMP из 5′-гуанозинтрифосфата (GTP). Эта стимуляция влияет на физиологические процессы, например, на контроль сосудистого тонуса, ингибирование тромбоцитов и нейротрансмиссию.

Мочевина является идеальным продуктом для выведения, поскольку она нейтральна и хорошо растворима. В ее синтезе из периферического аммиака, полученного в результате катаболизма аминокислот и нуклеотидов, и бикарбоната принимают участие аминокислоты аргинин, орнитин, цитруллин и аспаргиновая кислота; процесс представляет собой цикл реакций, открытый Кребсом и Гензелейтом. Карбамоилфосфат, образующийся при взаимодействии АТФ, бикарбоната и аммиака, карбамоилирует орнитин с образованием цитруллина. Эта реакция, по сути, необратима и является определяющим этапом. Карбамоильная группа превращается в замещенную гуанидиновую в результате реакции с аминогруппой аспаргиновой кислоты, в результате чего образуется аргининсукцинат. Далее последний расщепляется до аргинина и фумарата. Аргинин затем гидролизуется аргиназой до мочевины, которая выводится через почки, и орнитина, который вступает в новый виток цикла. Фумарат может быть вновь превращен в аспаргиновую кислоту для дальнейшего производства мочевины через отдельный цикл. Цикл синтеза мочевины происходит в печени – главном органе детоксикации организма. Образование карбамоилфосфата и его реакция с орнитином происходит в митохондриях, в то время как остальная часть процесса происходит в цитозоле клеток [6].

Аргинин и его превращение в цитруллин участвуют в образовании оксида азота, как и мочевины, но это сходство скорее кажущееся, чем реальное. Для работы синтазы оксида азота необходимы кислород, восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADPH), флавинадениндинуклеотид (FAD), флавинмононуклеотид (FMN), гем, тетрагидробиоптерин и ионы Ca2+, а также аргинин. Общий путь производства NO, очевидно, является сложным процессом; он включает пятиэлектронное окисление NH2, присутствующей в гуанидиновой группе аргинина, и проходит через N-гидроксиаргинин [6].

Аргинин и физиология

Аргинин – аминокислота с обширной ролью в метаболизме и регуляции физиологических функций. Пищевые и патофизиологические аспекты действия аргинина активно изучаются: рассматриваются эндокринная активность, влияние на заживление ран, модуляция иммунной системы и регуляция сосудистого тонуса. Являясь предшественником мочевины, аргинин выполняет центральную функцию в печеночной детоксикации периферического аммиака. Поэтому острая или хроническая печеночная недостаточность, а также врожденные ошибки метаболизма, влияющие на ферменты цикла мочевины, приводят к гипераммонемии с тяжелыми патофизиологическими последствиями, включая умственную отсталость [8].

Показания к применению аргинина еще полностью не определенны. Положительный эффект от приема аргинина в экспериментальных исследованиях чаще всего объясняется его ролью в качестве предшественника для синтеза NO [9]. Высказывались опасения по поводу системной доступности аргинина, вводимого энтерально. Хотя в кишечнике наблюдается лишь ограниченный метаболизм аргинина, и почти вся аминокислота, введенная энтерально, становится доступной через воротную вену, многие исследователи считают, что системная доступность энтерально введенного аргинина ограничена активностью печеночной аргиназы. Однако, активность печеночной аргиназы является частью цикла мочевины, который сильно обособлен. Это означает, что обмен между аргинином, который образуется и распадается в цикле синтеза мочевины, и аргинином, поступающим в печень через воротную вену, практически отсутствует. Действительно, известно некоторое поглощение аргинина печенью, но фракционное извлечение аргинина составляет всего 10%, что находится в том же диапазоне, что и для цитруллина и других аминокислот. Поэтому печеночное поглощение аргинина, по-видимому, является физиологическим процессом, который не зависит от субстрата. Большая часть аргинина, выделяемого печенью, вероятно, используется для синтеза белка. Кроме того, на практике показано, что энтеральное введение аргинина эффективно повышает системный уровень этой аминокислоты.

Печеночная аргиназа может влиять на системную доступность аргинина только тогда, когда она высвобождается из поврежденных гепатоцитов в циркуляцию. Однако специфическая активность и период полураспада аргиназы в плазме крови очень низки, и фактически единственной клинической ситуацией, когда была убедительно показана связь между повышением активности аргиназы в плазме крови и снижением уровня аргинина, является фаза немедленной реперфузии после трансплантации печени. Повышение уровня аргиназы в плазме крови вследствие других причин гепатоцеллюлярного нарушения или повреждения эритроцитов не приводит к повышению активности аргиназы, имеющей какое-либо клиническое значение [9].

Аргинин рассматривается в качестве терапевтического агента при различных нарушениях. Результаты клинических исследований при некоторых состояниях приведены ниже.

Клинические испытания аргинина

Эректильная дисфункция

Расслабление гладких мышц кавернозных тел – это парасимпатический, но не адренергический и не холинергический процесс, для которого необходим оксид азота (NO). NO синтезируется из L-аргинина под действием NO-синтазы (NOS). В некоторых исследованиях сообщается о хороших клинических результатах перорального приема L-аргинина при лечении эректильной дисфункции (ЭД). Так, в работе [10] изучили эффективность и безопасность L-аргинина при лечении импотенции смешанного типа как препарата первой линии лечения в контролируемом перекрестном исследовании. Сравнение плацебо с 3×500 мг L-аргинина перорального в день провели на 32 пациентах (средний возраст 51,6 лет) с импотенцией смешанного типа, диагностированной по результатам сексуального анамнеза и урологического осмотра. Для определения степени импотенции использовался валидированный опросник (KEED). Лечение состояло из двух 17-дневных курсов (всего 50 таблеток). После семидневного периода вымывания, пациенты, которые сначала получали плацебо в течение 17 дней, переходили на L-аргинин и наоборот. Авторы оценивали эффективность с помощью опросника в конце каждого периода приема препарата. Из всех участников, 30 пациентов (94%) прошли весь курс лечения. Пять (17%) человек сообщили о значительном улучшении эректильной функции в конце фазы приема L-аргинина и 6 (20%) – после плацебо. Незначительное улучшение при введении L-аргинина показали 17 (56%) пациентов и 13 (43%) – в контроле. У 8 мужчин (27%) из экспериментальной группы не было отмечено изменений в оценке ЭД или даже присутствовало небольшое ухудшение. Статистической разницы в баллах ЭД обнаружено не было. При лечении L-аргинином побочных эффектов, связанных с приемом препарата, не наблюдалось. Авторы пришли к заключению, что пероральный прием L-аргинина не превосходит плацебо в качестве препарата первой линии лечения импотенции смешанного типа.

Однако результаты другого проспективного двойного слепого, рандомизированного плацебо-контролируемого исследования [7], направленного на определение эффекта шестинедельного перорального приема высоких доз (5 г/день) L-аргинина как донора NO на мужчин с органической эректильной дисфункцией (ЭД), оказались более обнадеживающими. В эксперимент включили 50 мужчин с подтвержденной органической ЭД, которые после двухнедельного периода введения плацебо были рандомизированы для приема L-аргинина или плацебо. У каждого пациента был собран подробный медицинский и сексуальный анамнез по опроснику О’Лири, специально разработанного для оценки сексуальной функции дневника сексуальной активности. Все участники прошли полное физическое обследование, включая оценку бульбокавернозного рефлекса и гемодинамики полового члена. Два стабильных метаболита оксида азота, нитриты и нитраты в плазме и моче, определялись через три и шесть недель, и в конце исследования. Девять из 29 (31%) пациентов, принимавших L-аргинин, и двое из 17 контрольных участников отметили значительное субъективное улучшение сексуальной функции. Все объективно оцениваемые параметры остались неизменными. У всех девяти мужчин, принимавших L-аргинин и субъективно ощутивших улучшение сексуальной функции, был изначально низкий уровень NO в моче, но к концу исследования этот показатель удвоился. Таким образом, пероральный прием L-аргинина в высоких дозах, по-видимому, вызывает значительное субъективное улучшение сексуальной функции у мужчин с органической ЭД, но только в том случае, если у них снижена экскреция или продукция NO. Гемодинамика кавернозного тела не была подвержена влиянию перорального приема L-аргинина в исследованных дозах.

Перспективным оказалось сочетание аргинина с другими усилителями выработки NO. Авторы работы [11] исследовали возможность лечения ЭД путем увеличения количества эндогенного NO. Для этого участники эксперимента перорально принимали пикногенол – стандартизированный экстракт коры французской приморской сосны (Pinus pinaster), богатый флавоноидами, поскольку известно, что он увеличивает выработку NO синтазой оксида азота, вместе с L-аргинином как субстратом этого фермента. В исследование были включены 40 мужчин в возрасте 25–45 лет без подтвержденной органической ЭД. В течение трехмесячного испытательного периода пациенты получали по три ампулы Sargenor в день – питьевой раствор дипептида аргинил аспартата (эквивалент 1,7 г L-аргинина в день). В течение второго месяца мужчины дополнительно принимали 40 мг пикногенола два раза в день; на третьем месяце суточная доза была увеличена до 3×40 мг таблеток пикногенола. Каждый пациент заполнял опросник по сексуальной функции и дневник сексуальной активности. После первого месяца лечения L-аргинином нормальная эрекция наблюдалась у 2 пациентов (5%), что статистически незначимо. Лечение комбинацией L-аргинина и пикногенола в течение следующего месяца увеличило количество мужчин с восстановленной сексуальной способностью до 80%. Наконец, после третьего месяца терапии нормальная эрекция наблюдалась у 92,5% мужчин. Авторы пришли к выводу, что пероральный прием L-аргинина в сочетании с пикногенолом вызывает значительное улучшение сексуальной функции у мужчин с ЭД без каких-либо побочных эффектов.

Систематический обзор и метаанализ на основе данных десяти рандомизированных контролируемых исследований, в которых были представлены результаты 540 пациентов с эректильной дисфункцией, показал положительную роль добавок аргинина в лечении ЭД [12]. В целом, прием аргинина с дозировкой от 1500 до 5000 мг вызывал значительно облегчение симптомов ЭД по сравнению с плацебо или отсутствием лечения (отношение шансов 3,37). Добавки с аргинином также вызвали существенное улучшение по следующим параметрам: общая удовлетворенность, удовлетворение от полового акта, оргазмическая и эректильная функция, в то время как показатель сексуального желания остался неизменным. Частота побочных эффектов в группе, получавшей аргинин, составила 8,3%, а в группе плацебо – 2,3%, при этом ни один из них не был тяжелым.

Комбинация силденафил (виагра)/аргинин у пациентов с органической эректильной дисфункцией оказалась более эффективной по сравнению с одним силденафилом и хорошо переносилась [13]. Рандомизированное контролируемое исследование проводилось с двумя параллельными группами пациентов с ЭД, средний возраст составлял 56. Одна группа из 29 человек получала силденафил по 50 мг каждый второй день, а другая из 30 мужчин – комбинацию силденафил (каждый второй день)/L-аргинин ежедневно (за 30–60 минут до планируемой сексуальной активности) в течение восьми недель. Эффективность оценивалась на исходном уровне и через восемь недель с помощью Международного индекса эректильной функции-5. Побочные эффекты оценивались в обеих группах. Международный индекс эректильной функции-5 был сопоставим между двумя группами на исходном уровне и статистически значимо улучшился с изначальных 15,3±2,5 баллов до 19,2±2,3 после курса лечения. Показатели были лучше в группе, принимавшей комбинацию препаратов: средний балл составил 19,8±2,2 против 18,5±2,3 в группе монотерапии силденафилом. Побочные эффекты были практически одинаковыми между двумя группами, за исключением гастрита, который чаще встречался при использовании комбинированной терапии. Таким образом, добавление L-аргинина к силденафилу продемонстрировало большую эффективность по сравнению с одним силденафилом при лечении пациентов с эректильной дисфункцией.

Сексуальная дисфункция у женщин

Аргинин может быть полезен для лечения женского гипоактивного расстройства сексуального влечения (ГРСВ). В исследовании [14] участвовали 77 женщин в течение девяти недель: 34 получали ArginMax и 43 – плацебо. ArginMax for Women представляет собой запатентованную пищевую добавку, состоящую из экстрактов женьшеня, гинкго (Ginkgo Biloba) и дамианы (Turnera aphrodisiaca), поливитаминов, минералов и 2,5 г L-аргинина. Через четыре недели у 73,5% испытуемых, принимавших ArginMax, повысилась общая удовлетворенность сексуальной жизнью по сравнению с 37,2% из группы плацебо. Заметные улучшения также наблюдались в сексуальном желании, уменьшении сухости влагалища, частоте половых актов и оргазма, а также клиторальной чувствительности. Побочных эффектов выявлено не было.

В работе [15] приняли участие 24 женщины в трех курсах лечения, в ходе которых измерялись субъективные и физиологические (вагинальный фотоплетизмограф) сексуальные реакции на эротические стимулы после приема L-аргинин глутамата (6 г) плюс йохимбин HCl (6 мг), только йохимбин (6 мг) или плацебо. Сексуальные реакции измерялись примерно через 30, 60 и 90 минут после приема препарата. Совместное пероральное применение глутамата L-аргинина и йохимбина больше, чем чистый йохимбин увеличило амплитуду вагинальных импульсов в ответ на эротический фильм через 60 минут после приема препарата и значительно – по сравнению с плацебо. Через 60 минут амплитуды были2,5, 1,56 и 1,03, соответственно, а через 90 минут – 2,61, 2,12 и 2,00. О значительных побочных эффектах не сообщалось.

Систематический обзор продемонстрировал эффективность и безопасность L-аргинина как отдельно, так и в комбинации с другими препаратами для лечения женщин с ГРСВ или при сопутствующих состояний, таких как расстройство женского сексуального интереса или возбуждения [16]. Пять рандомизированных контролируемых и два нерандомизированных исследования соответствовали критериям отбора. В шести из семи исследований сообщалось либо об увеличении общего среднего балла индекса женской сексуальной функции, либо о значительном улучшении нескольких его составляющих. В обзоре пришли к заключению, что комбинированные препараты, содержащие L-аргинин (например, ArginMax или Lady Prelox), могут рассматриваться для лечения ГРСВ и сопутствующих заболеваний у женщин независимо от возраста.

Артериальное давление

Благодаря тому, что аргинин выступает источником NO, его многократно исследовали как потенциальное лекарство от гипертонии. Метаанализ 11 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием 387 человек, принимавших перорально L-аргинин в дозировке от 4 до 24 г в день и курсами от 2 до 24 недель, продемонстрировал, что, по сравнению с плацебо, прием L-аргинина значительно снижал систолическое АД на 5,39 мм рт. ст. и диастолическое АД – на 2,66 мм рт. ст. [17]. Анализ чувствительности, ограниченный исследованиями с продолжительностью четыре недели и более, а также экспериментами, в которых участники не использовали антигипертензивные препараты, дал аналогичные результаты. Метарегрессионный анализ показал обратную, хотя и незначительную, связь между исходным уровнем систолического АД и чистым изменением систолического АД.

Другой метаанализ показал, что у женщин аргинин в дозах 2–50 г/сутки в течение 5–14 дней понижает диастолическое АД и продлевает беременность при гестационной гипертензией с протеинурией или без нее, включая случаи с высоким АД в рамках преэклампсии [18]. Всего были учтены данные семи рандомизированных клинических исследований с участием 916 пациентов. Разница в увеличении веса новорожденных осталась неясной. Сообщалось об отсутствии тератогенных или летальных эффектов.

Диабет

Было установлено, что фармакологические дозы аргинина стимулируют высвобождение инсулина и глюкагона у крупных млекопитающих, здоровых и больных диабетом людей [19]. В ответ на инфузию 500 мг/кг L-аргинина в течение 30 мин иммунореактивный глюкагон снижался с 350 пг/мл в контроле до 200 в экспериментальной группе больных диабетом; иммунореактивный инсулин при введении аргинина с глюкозой был на ~30 мкМЕ/мл ниже, чем без аргинина [20].

Сверхфизиологические дозы аргинина (например, 0,1–0,3 г/кг массы тела в течение 20 мин) стимулируют секрецию инсулина, гормона роста, пролактина, глюкагона, прогестерона и плацентарного лактогена соответствующими эндокринными органами [21].  Острая инфузия фармакологических доз аргинина внутривенное введение L-аргинина (0,52 мг/кг/мин) повышает чувствительность к инсулину у пациентов с ожирением, неинсулинозависимым сахарным диабетом и здоровых людей, а также восстанавливает дефектную инсулин-опосредованную вазодилатацию при ожирении [22].

Важно отметить, что стимулирующий эффект аргинина проявляется и в условиях голодания, которое снижает секрецию инсулина β-клетками и повышает секрецию глюкагона панкреатическими α-клетками в попытке стимулировать глюконеогенез в печени и почках. В этих условиях добавка аргинина стимулирует секрецию инсулина и глюкагона, и чистым эффектом при наличии диабета является снижение циркулирующей глюкозы [19].

Влияние на гормон роста

Аргинин применяют внутривенно в тестах по стимуляции выработки гормона роста, однако его действие не однозначно [23]. Исследования показали, что реакция гормона роста в состоянии покоя увеличивается при пероральном приеме L-аргинина, а диапазон доз составляет 5–9 г аргинина [24]. В этом диапазоне наблюдается дозозависимое увеличение секреции, а более высокие количества переносятся плохо. Большинство работ показали, что аргинин повышает уровень гормона роста в состоянии покоя не менее чем на 100%, в то время как физические упражнения могут повысить уровень гормона роста на 300–500%. Физические упражнения являются очень мощным стимулятором выброса гормона роста, и существует множество исследований, документально это подтверждающих. Однако сочетание перорального введения аргинина и физических упражнений ослабляет реакцию гормона роста и повышает его уровень лишь на 200% по сравнению с состоянием покоя. Такой подавленный ответ наблюдается как у молодых, так и у пожилых людей.

Позже сообщалось, что, в то время как пероральное введение L-аргинина увеличивает его концентрацию в плазме, аминокислота не ведет к повышению уровня гормона роста [25]. При внутривенном введении L-аргинина 0,075–0,15 г/кг 14 физически активным мужчинам (возраст 25±5 лет, вес 78,0±8,5 кг, рост: 179,4±4,7 см) в рандомизированном двойном слепом исследовании с повторными измерениями концентрация L-аргинина в плазме значительно увеличилась до одинакового уровня в любой временной точке в условиях приема низкой и высокой дозы; в состоянии покоя для NOx, гормона роста, IGF-1 или инсулина существенной разницы относительно плацебо не было.

Неоднозначность действия аргинина на секрецию гормона росте не мешает его использованию в составе аминокислотных комплексов, направленных на улучшение состава тела. Так, в работе [26] 14 женщин возраста 22,2 года получали смесь, обогащенную L-аргинином (250 мг), L-лейцином (600 мг), L-глутамином (300 мг) и витаминами. Через четыре недели мышечная масса увеличилась в среднем на 1 кг, тогда как в контрольной группе, получавшей витамины без аминокислот, прироста не наблюдалось. Остается неясным, какая именно аминокислота влияла наиболее эффективно.

Влияние на кожу

Дефицит мочевины в роговом слое кожи наблюдается при атопическом дерматите и у пожилых людей. Обычно с ним борются путем применения мочевины.  Гидрохлорид L-аргинина, применяемый местно, влияет на содержание мочевины в роговом слое кожи, улучшая ее гидратацию при атопической экземе и старении [27].  Лечение 16 пациентов с атопическим дерматитом и 24 человек со старческой кожей 2,5% мазью аргинина гидрохлорида в течение четырех недель показало увеличение содержания мочевины в роговом слое на 13% относительно контрольной группы, где наносили мазевую основу без аминокислоты. Также наблюдалось стойкое повышение влажности кожи за счет снижения потери воды на 18–27%.

В работе [26] после шестинедельного курса приема аминокислотного комплекса с L-аргинином (250 мг, см. выше) у женщин улучшилось состояние кожи шеи на ~10%.

Будучи прекурсором NO, аргинин может, предположительно, ускорять заживление ран и проявлять антиоксидантные свойства, что подтверждается экспериментами на грызунах [28]. Мыши с 30%-ым ожогом тела получали пищевую добавку с 2% аргинина. Результаты показали, что активность антиоксидантных ферментов в тканях была на 10–15% ниже в группе, получавшей аминокислоту, чем в контрольной. Нанесение мази с 15% L-аргинина улучшает механическую прочность кожи старых самок мышей и способствует образованию большего количества коллагеновых и эластичных волокон [29].

Антистрессовое и адаптогенное действие

Клиническое исследование было проведено на 29 здоровых добровольцах-мужчинах, страдающих от высокого уровня тревожности по опроснику STAI [30]. Результаты этого исследования показали, что комбинированные добавки L-лизина и L-аргинина, по 3 г/день каждой аминокислоты в течение десяти дней, улучшили способность участников справляться с индуцированным стрессом за счет повышения уровня кортизола, в то время как плацебо не привело к облегчению симптомов тревоги.

Было показано, что диетическое питание с добавкой комбинации L-лизина и L-аргинина нормализует гормональные реакции на стресс у людей с высоким уровнем тревожности. Двойное слепое, плацебо-контролируемое и рандомизированное исследование было проведено среди 108 здоровых взрослых японцев, которые в течение недели принимали перорально по 2,64 г L-лизина и 2,64 г L-аргинина [31]. Независимо от пола, введение аминокислот значительно снижало как общую тревожность, так и тревожные состояния, вызванную когнитивной стрессовой нагрузкой. Кроме того, L-лизин и L-аргинин снизили базальный уровень слюнного кортизола на 25% в состоянии покоя и хромогранина-А (слюнного маркера симпато-адреналовой системы) на – 30% у мужчин. Результаты этого о исследования показывают, что комбинация L-лизина и L-аргинина является потенциально полезным диетическим вмешательством для здоровых людей с высоким субъективным уровнем психического стресса и тревоги.

Таким образом, комбинация L-лизин + L-аргинин эффективно снижает уровень тревожности без каких-либо выявленных побочных эффектов. Аминокислотные добавки также могут сбалансировать уровень кортизола, вызванный стрессом, как у полностью здоровых людей, так и у тех, кто страдает повышенной тревожностью.

Иммунитет

Коммерческие энтеральные питательные формулы для укрепления иммунной системы широко используются в реанимации. Иммуностимулирующее ппитание с аргинином может усиливать воспалительные и иммунологические реакции в животных моделях и у людей [32]. Хотя сообщалось о клинических улучшениях у хирургических пациентов, преимущества таких добавок у тяжелобольных с синдромом системного воспалительного ответа, сепсисом или органной недостаточностью менее очевидны. Метаанализ применения иммунопитания с аргинином выявил методологические недостатки в большинстве опубликованных исследований. В частности, у тяжелобольных пациентов с предсуществующим тяжелым сепсисом может повыситься смертность при питании иммунонутриентной энтеральной смесью, содержащей аргинин [32]. Эти данные привели к спорам по поводу использования иммунопитательных формул у отдельных категорий тяжелобольных пациентов. Обзор литературы о функции аргинина, его влиянии на иммунную систему, роли в иммунопитании и клинических исходах у тяжелобольных пациентов, а также о последствиях для медицинской практики показал, что преимущества недоказаны и требуют дальнейшего изучения. Нутритивная поддержка должна быть направлена в первую очередь на предотвращение дефицита питательных веществ, а не на иммуномодуляцию.

Другой метаанализ [33] данных 11 исследований с участием 321 пациента показал, что в группе, принимавшей добавку L-аргинина, наблюдалась значительно большая реакция пролиферации CD4⁺ Т-клеток (Т-лимфоциты, часть адаптивной иммунной системы), а частота инфекционных осложнений была ниже, чем в контрольной группе. Однако выборки были разнородны по качественному и количественному составу: размер варьировался от 11 до 100, средний возраст пациентов был от 18 до 92 лет. Дозы L-аргинина в включенных исследованиях применялись от 0,2 до 30 г/день (средняя доза составила 15,1 г/день), а продолжительность лечения составляла 5–30 дней. В трех исследованиях изучалось влияние L-аргинина на пациентов с опухолями брюшной полости, а в двух исследованиях – с раком головы и шеи. В шести исследованиях изучался приема L-аргинина пациентами с язвами, ВИЧ/СПИДом, ожогами, нестабильной стенокардией или пожилыми людьми одновременно с вакцинацией против стрептококковой пневмонии.

Прием L-аргинина обеспечивает некоторое улучшение иммунной функции, но для проверки необходимы более крупные выборки и многоцентровые рандомизированные клинические исследования, чтобы выявить доказательства пользы его клинического применения. При этом, необходимо проявлять повышенную осторожность в случае тяжелобольных пациентов, с учетом данных метаанализа [32]

Заключение

В последние десятилетия наблюдается всплеск продаж спортивных напитков и “энергетических батончиков”, продуктов питания, содержащих добавки аминокислот. Аминокислоты, используемые в функциональных напитках и продуктах, которые предназначены для наращивания мышц включают, в том числе, и L-аргинин, благодаря его способности регулировать кровообращение путем усиления производства NO [1].

Растущий спрос на L-аргинин в качестве диетической добавки является одним из существенных факторов, влияющих на рост рынка аминокислот. Глобальный рынок L-аргинина оценивался в 501,6 млн. долларов США в 2018 году, большую долю занимал пищевой сорт [34].

 По данным нового отчета компании Reports and Data, ожидается, что мировой рынок L-аргинина достигнет 812,3 млн долларов США к 2027 году [35]. L-Аргинин в качестве считающейся безопасной для потребления добавки полезен при различных заболеваниях, где необходимо расслаблять кровеносные сосуды. Растущее использование L-аргинина в средствах личной гигиены и косметических продуктах, вероятно, будет способствовать усилению спроса в ближайшие годы, поскольку аминокислота находит применение для обеспечения защиты кожи от свободных радикалов, поддержания ее увлажненности и увеличения выработки коллагена. L-аргинин обладает антиоксидантными свойствами, противодействуя свободным радикалам, которые ответственны за появление тонких и преждевременных морщин.

По каналам распространения, в прогнозируемом периоде, вероятно, более быстрыми темпами будут расти онлайн-продажи (на 8,6%), так как этот способ распространения имеет преимущество, обеспечивая более широкое ознакомление с продукцией [35]. По областям применения, диетические добавки, как ожидается, будут расти со скоростью 6,3% в период 2019–2027 годов. Рынок Азиатско-Тихоокеанского региона занимал наибольшую долю рынка в 2018 году, и полагают, что будет расти со скоростью 7,5%. Доминирование это региона можно объяснить повышением уровня располагаемого населением дохода в странах с развивающейся экономикой, таких как Китай и Индия, и увеличением склонности к здоровому образу жизни. Ключевые участники рынка аргинина включают Daesang Corporation, Biological Engineering Co,  Evonik Industries AG, Kirin Holdings Company.


1.              Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry. 2011, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim. p. 29456.

2.              Schulze, E., Steiger, E., Ueber das Arginin. Zeitschrift für Physiologische Chemie, 1887. 11(1-2): p. 43-65. DOI: doi:10.1515/bchm1.1887.11.1-2.43.

3.              Schulze, E., Winterstein, E., Ueber ein Spaltungs-product des Arginins. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1897. 30(3): p. 2879-2882. DOI: https://doi.org/10.1002/cber.18970300389.

4.              Schulze, E., Winterstein, E., Ueber die Constitution des Arginins. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1899. 32(3): p. 3191-3194. DOI: https://doi.org/10.1002/cber.18990320385.

5.              Sölrensen, S.P.L., Über die Synthese des dl-Arginins (α-Amino-δ-guanido-n-valeriansäure) und der isomeren α-Guanido-δ-amino-n-valeriansäure. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 1910. 43(1): p. 643-651. DOI: https://doi.org/10.1002/cber.191004301109.

6.              Barrett, G.C., Elmore, D.T., Amino Acids and Peptides. 2004, Cambridge, United Kingdom: Cambridge University Press. p. 241.

7.              Chen, J., Wollman, Y., Chernichovsky, T., Iaina, A., Sofer, M., Matzkin, H., Effect of oral administration of high-dose nitric oxide donor L-arginine in men with organic erectile dysfunction: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled study. BJU Int, 1999. 83(3): p. 269-273. DOI: 10.1046/j.1464-410x.1999.00906.x.

8.              Waagepetersen, H.S., Sonnewald, U., Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology. Amino Acids and Peptides in the Nervous System. 2007: Springer ScienceþBusiness Media, LLC. p. 417.

9.              D’Mello, J.P.F., Amino acids in human nutrition and health. 2012, Oxfordshire: CAB International. p. 579.

10.           Klotz, T., Mathers, M.J., Braun, M., Bloch, W., Engelmann, U., Effectiveness of Oral L-Arginine in First-Line Treatment of Erectile Dysfunction in a Controlled Crossover Study. Urologia Internationalis, 1999. 63(4): p. 220-223. DOI: 10.1159/000030454.

11.           Stanislavov, R., Nikolova, V., Treatment of Erectile Dysfunction with Pycnogenol and L-arginine. Journal of Sex & Marital Therapy, 2003. 29(3): p. 207-213. DOI: 10.1080/00926230390155104.

12.           Rhim, H.C., Kim, M.S., Park, Y.-J., Choi, W.S., Park, H.K., Kim, H.G., Kim, A., Paick, S.H., The Potential Role of Arginine Supplements on Erectile Dysfunction: A Systemic Review and Meta-Analysis. The Journal of Sexual Medicine, 2019. 16(2): p. 223-234. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jsxm.2018.12.002.

13.           El-Wakeel, L.M., Fouad, F.A., Saleem, M.D., Saber-Khalaf, M., Efficacy and tolerability of sildenafil/l-arginine combination relative to sildenafil alone in patients with organic erectile dysfunction. Andrology, 2020. 8(1): p. 143-147. DOI: https://doi.org/10.1111/andr.12671.

14.           Ito, T.Y., Trant, A.S., Polan, M.L., A Double-Blind Placebo-Controlled Study of ArginMax, a Nutritional Supplement for Enhancement of Female Sexual Function. Journal of Sex & Marital Therapy, 2001. 27(5): p. 541-549. DOI: 10.1080/713846828.

15.           Meston, C.M., Worcel, M., The Effects of Yohimbine Plus L-arginine Glutamate on Sexual Arousal in Postmenopausal Women with Sexual Arousal Disorder. Archives of Sexual Behavior, 2002. 31(4): p. 323-332. DOI: 10.1023/A:1016220225392.

16.           Cieri-Hutcherson, N.E., Jaenecke, A., Bahia, A., Lucas, D., Oluloro, A., Stimmel, L., Hutcherson, T.C., Systematic Review of l-Arginine for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder and Related Conditions in Women. Pharmacy, 2021. 9(2). DOI: 10.3390/pharmacy9020071.

17.           Dong, J.-Y., Qin, L.-Q., Zhang, Z., Zhao, Y., Wang, J., Arigoni, F., Zhang, W., Effect of oral l-arginine supplementation on blood pressure: A meta-analysis of randomized, double-blind, placebo-controlled trials. American Heart Journal, 2011. 162(6): p. 959-965. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2011.09.012.

18.           Gui, S., Jia, J., Niu, X., Bai, Y., Zou, H., Deng, J., Zhou, R., Arginine supplementation for improving maternal and neonatal outcomes in hypertensive disorder of pregnancy: A systematic review. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System, 2013. 15(1): p. 88-96. DOI: 10.1177/1470320313475910.

19.           D’Antona, G., Chapter 32 – Amino Acids Supplementation as Nutritional Therapy Strategy in Diabetes Mellitus, in Glucose Intake and Utilization in Pre-Diabetes and Diabetes, R.R. Watson, Dokken, B.B., Editors. 2015, Academic Press: Boston. p. 387-401.

20.           Palmer, J.P., Benson, J.W., Walter, R.M., Ensinck, J.W., Arginine-stimulated acute phase of insulin and glucagon secretion in diabetic subjects. The Journal of Clinical Investigation, 1976. 58(3): p. 565-570. DOI: 10.1172/JCI108502.

21.           Wu, G., Bazer, F.W., Davis, T.A., Kim, S.W., Li, P., Marc Rhoads, J., Carey Satterfield, M., Smith, S.B., Spencer, T.E., Yin, Y., Arginine metabolism and nutrition in growth, health and disease. Amino Acids, 2009. 37(1): p. 153-168. DOI: 10.1007/s00726-008-0210-y.

22.           Tan, B.e., Li, X., Yin, Y., Wu, Z., Liu, C., Tekwe, C.D., Wu, G., Regulatory roles for L-arginine in reducing white adipose tissue. 2012. 17(6): p. 2237-2246. DOI: 10.2741/4047.

23.           Alba-Roth, J., MÜLler, O.A., Schopohl, J., Werder, K.V., Arginine Stimulates Growth Hormone Secretion by Suppressing Endogenous Somatostatin Secretion*. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1988. 67(6): p. 1186-1189. DOI: 10.1210/jcem-67-6-1186.

24.           Kanaley, J.A., Growth hormone, arginine and exercise. Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care, 2008. 11(1): p. 50–54.

25.           Forbes, S.C., Bell, G.J., The acute effects of a low and high dose of oral l-arginine supplementation in young active males at rest. Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, 2011. 36(3): p. 405-411. DOI: 10.1139/h11-035.

26.           Takaoka, M., Okumura, S., Seki, T., Ohtani, M., Effect of amino-acid intake on physical conditions and skin state: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. Journal of clinical biochemistry and nutrition, 2019. 65(1): p. 52-58. DOI: 10.3164/jcbn.18-108.

27.           Nenoff, P., Donaubauer, K., Arndt, T., Haustein, U.F., Topisch appliziertes Argininhydrochlorid [Topically applied arginine hydrochloride. Effect on urea content of stratum corneum and skin hydration in atopic eczema and skin aging]. Hautarzt, 2004. 55(1): p. 58-64. DOI: 10.1007/s00105-003-0647-6.

28.           Tsai, H.-J., Shang, H.-F., Yeh, C.-L., Yeh, S.-L., Effects of arginine supplementation on antioxidant enzyme activity and macrophage response in burned mice. Burns, 2002. 28(3): p. 258-263. DOI: https://doi.org/10.1016/S0305-4179(02)00027-X.

29.           Souza, Á.d.P.B.d., Oliveira, M.M.R.d., Andrade, R.R.d., Amorim, R.F.B.d., Bocca, A.L., Borin, M.d.F., The in vivo effect of L-arginine on skin elasticity in mice. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2017. 53.

30.           Jezova, D., Makatsori, A., Smriga, M., Morinaga, Y., Duncko, R., Subchronic treatment with amino acid mixture of L-lysine and L-arginine modifies neuroendocrine activation during psychosocial stress in subjects with high trait anxiety. Nutr Neurosci, 2005. 8(3): p. 155-160. DOI: 10.1080/10284150500162937.

31.           Smriga, M., Ando, T., Akutsu, M., Furukawa, Y., Miwa, K., Morinaga, Y., Oral treatment with L-lysine and L-arginine reduces anxiety and basal cortisol levels in healthy humans. Biomed Res, 2007. 28(2): p. 85-90. DOI: 10.2220/biomedres.28.85.

32.           Stechmiller, J.K., Childress, B., Porter, T., Arginine Immunonutrition in Critically Ill Patients: A Clinical Dilemma. American Journal of Critical Care, 2004. 13(1): p. 17-23. DOI: 10.4037/ajcc2004.13.1.17.

33.           Kang, K., Shu, X.L., Zhong, J.X., Yu, T.T., Effect of L-arginine on immune function: a meta-analysis. Asia Pac J Clin Nutr, 2014. 23(3): p. 351-359. DOI: 10.6133/apjcn.2014.23.3.09.

34.           Global L-Arginine Market Analysis and Business Revenue USD 957.9 Mn by 2029 | Market.us. 2020; Available from: https://apnews.com/press-release/wired-release/corporate-news-pharmaceutical-manufacturing-technology-business-health-care-industry-a2d38a2938522d903f9e92cfe96c71af.

35.           L-Arginine Market To Reach USD 812.3 Million By 2027 | Reports and Data. 2020; Available from: https://www.globenewswire.com/news-release/2020/03/18/2002935/0/en/L-Arginine-Market-To-Reach-USD-812-3-Million-By-2027-Reports-and-Data.html.