Компаундная медицина: препараты без регистрации FDA

Пептиды митохондрий: MDPs, MOTS-c и аналоги. Метаболизм, мышцы, долголетие
24.03.2021
Аминокислотные комплексы для спорта, мозга и общего восстановления
02.04.2021

Компаундирование – это создание уникального комбинированного лекарства для удовлетворения индивидуальных потребностей пациента. Такой препарат, в отличие от готовых коммерчески доступных форм, можно тонко настроить с учетом особенностей организма, задав необходимую дозировку, добавив нудные или исключив непереносимые компоненты. Производителями выступают аптеки с рецептурно-производственным отделом или аутсорсинговые компании. В обзор рассмотрены вопросы регулирования комбинированных лекарств и перспективы рынка этих препаратов.

Когда врач выписывает пациенту рецепт, это происходит благодаря тому, что польза от предоставления лекарств перевешивает любые риски. При поиске лучшего лекарства для медицинских нужд конкретного человека необходимо учитывать множество факторов, которые могут повлиять на способность принимать коммерчески доступные препараты: история болезни, сопутствующие заболевания или аллергия. Одним из решений может быть компаундирование – приготовление комбинированных (компаундных) лекарственных средств по индивидуальному рецепту. Только врач может решить, учитывая уникальную историю болезни и потребности, подходит ли тот или иной лекарственный препарат конкретному человеку. Компаундные лекарства не доступны в готовом виде, их нельзя купить у фирм-производителей, но можно изготовить под заказ. В отличие от коммерческих препаратов, такие лекарства не проходят одобрения регулирующих органов, но состоят из разрешенных к применению активных компонентов.

Что такое комбинированное (компаундное) лекарство

Есть два основных типа лекарств – имеющиеся коммерчески доступные готовые лекарственные препараты и комбинированные.

Коммерчески доступные лекарства изготовляются и реализуются фирмами после установления их безопасности, эффективности и одобрения под руководством Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) или соответствующего местного регулирующего органа. Такие лекарства обычно доступны в розничных аптеках.

Отметим, что FDA с 1906 года контролирует качество продуктов питания и лекарств в широком смысле: сюда входят препараты крови, медицинские изделия и косметические средства. FDA обеспечивает соблюдение требований Закона об общественном здравоохранении. В странах ЕС аналогичные функции выполняет Европейское агентство лекарственных средств (ЕАЛС), а в России – Росздравнадзор.

Комбинированные лекарства – лекарственная композиция, которая содержит два и более активных ингредиента в единой лекарственной форме. Такие препараты должны получать одобрение регулирующего органа (Office of Combination Products FDA).

Комбинированные (компаундные) лекарства приготовляются и отпускается специальными аптеками, снабженными оборудованием, позволяющим изготавливать лекарства эффективно и безопасно, и которые работают согласно требованиями Фармакопеи и законам. Препараты не получают одобрение FDA. Далее по тексту под комбинированными подразумеваются компаундные лекарства.

Компаундирование – процесс создания лекарства фармацевтического класса, когда коммерчески доступные композиции недостаточно эффективны для удовлетворения потребностей пациента. В некоторых случаях человек может не переносить дозировку или какие-то компоненты имеющегося в продаже лекарства. В других случаях точная дозировка может быть недоступна в готовом виде, или требуется лекарство, которое является дефицитным или производство которого полностью прекращено.

Таким образом, всякое компаундное лекарство является комбинированным, но не каждый комбинированный препарат относится к компаундным.

Согласно разъяснению FDA, составление лекарственных препаратов часто рассматривается как процесс объединения, смешивания или изменения ингредиентов для создания лекарства, адаптированного к потребностям отдельного пациента. Приготовление смеси включает сочетание двух или более лекарств.

В США формально регулирует и контролирует процесс составления рецептур Фармакопейная Конвенция (USP), где компаундирование определяют как любое действие (приготовление, изменение, маркировка или смешивание лекарства) для доставки лекарств в соответствии с инструкциями врача, а также опытом и передовой практикой составителя. Вот несколько примеров приготовления комбинированных лекарств:

  • Точная настройка дозировки и силы лекарства.
  • Добавление ароматических компонентов, например, чтобы сделать его более вкусным для детей.
  • Изменение рецептуры лекарства, чтобы пациент мог его принимать, например, путем удаления аллергена, такого как глютен или пищевой краситель.
  • Корректировка состава лекарства для облегчения приема пациентом, например, превращение лекарства, имеющегося в продаже только в виде таблеток, в жидкость для пациентов, которым трудно глотать.

Это лишь часть того, что может сделать фармацевт. Также можно изготавливать лекарства в виде кремов для местного применения, трансдермальных составов и других методов доставки, которые подходят для индивидуальных медицинских потребностей. Специализированные аптеки с рецептурно-производственными отделами, могут изготовлять лекарства, недоступные в продаже, что дает пациентам больше возможностей.

Другими организациями, которые могут готовить рецептурные препараты, являются аутсорсинговые центры. Это категория производителей компаундов в США, созданная в 2013 году согласно Закону о качестве и безопасности лекарств. Объекты аутсорсинга проверяются FDA по графику, основанному на взвешенных рисках, к производителям применяются повышенные стандарты качества. Продукция таких центров может быть как пациент-специфической, так и направленной на определенную когорту больных. В качестве аутсорсинговых центров могут выступать аптеки с производственными отделами,  производители лекарственных препаратов и другие организации, располагающие необходимыми ресурсами и отвечающие требованиям FDA.

Важно понимать разницу между приготовлением рецептур и производством лекарственных препаратов. Производство подразумевает изготовление лекарства, одобренного регулятором для конкретно указанной цели. Красители, возможные взаимодействия и известные аллергии не влияют на разрешение. Фармацевтическая рецептура – подготовка лекарства под наблюдением фармацевта, которое точно соответствует спецификациям, заданным врачом, выписывающим рецепт. В аптеке, где готовят рецептуры, учитывается чувствительность, аллергия и другие факторы, которые могут повлиять на способность пациента принимать лекарство. Фактически, комбинированные препараты создаются с учетом многих затруднений.

Различные поставщики предлагают те или иные формы рецептур, но только в аптеках есть специализированное оборудование и инфраструктура, необходимые для создания безопасных и эффективных индивидуальных лекарств, предназначенных для удовлетворения уникальных медицинских потребностей. В аптеке есть возможность создавать стерильные препараты (обычно для глазных капель или внутримышечных инъекций) в дополнение к нестерильным составам (кремы для местного применения, пилюли, гели, жидкости и многие другие виды лекарств).

Каждый фармацевт, имеющий лицензию на отпуск лекарств, изучает основы приготовления лекарств. Например, они обучены тому, как использовать инструменты, необходимые для создания основных индивидуальных рецептур. В Соединенных Штатах всего около 7,5 тыс. аптек специализируются на приготовлении рецептур, в России – не более тысячи, что явно недостаточно для нужд населения, поэтому их количество планируют увеличить. В связи с явной диспропорцией, далее мы будем рассматривать опыт США по регулированию комбинированных препаратов как более релевантный.

Регулирование компаудинга в США

В США фармацевтические аптеки не регулируются FDA, как и те, которые продают коммерчески доступные лекарства, но это не означает, что они не контролируются вообще. Регулированием занимаются государственные комитеты по лицензированию аптек. Фармацевты могут быть освобождены от соблюдения некоторых правил при условии, что они следуют правилам FDA, изложенным в Разделе 503A Закона от 1938 года. Так FDA следит за приготовлением и отпуском комбинированных лекарственных препаратов, контролирует API (активные фармацевтические ингредиенты), которые используются во всех составных лекарствах. Кроме того, Управление по борьбе с наркотиками (DEA) осуществляет надзор за контролируемыми веществами (Списки II-V). Фармакопейная Конвенция США издает руководящие принципы и стандарты, касающиеся приготовления лекарственных препаратов. Это частная некоммерческая организация, которая помогает установить приемлемую химическую чистоту лекарств и ингредиентов в дополнение к стандартам профессиональной практики.

В России аптечная деятельность определяется Приказом Минздравсоцразвития РФ №553н 2010 года, регулируется Федеральным законом “Об обращении лекарственных средств” №61-ФЗ и требованиями Государственной Фармакопеи (XIV издание).

Риски комбинированных лекарств

Комбинированные лекарства процесс одобрения регулятором FDA не проходят ни по безопасности, ни по эффективности. Комбинированные препараты могут удовлетворить важные медицинские потребности пациентов, но они не имеют таких же гарантий безопасности, качества и эффективности, как лекарства, одобренные FDA. Излишнее употребление без необходимости комбинированных лекарств подвергает пациентов потенциально серьезному риску для здоровья. Кроме того, ненадлежащая практика приготовления смесей может вести к серьезным проблемам с качеством лекарства по содержанию примесей или количеству активного ингредиента, что создает угрозу нежелательных эффектов и даже смерти пациента. FDA при инспектировании предприятий по приготовлению смесей наблюдало различные нарушения: тостеры, применяемые вместо стерилизаторов, лежанки домашних животных возле стерильных зон, операторов, работающих со стерильными препаратами и композициями без средств индивидуальной защиты. Компаундирование лекарств в антисанитарных грозит ущербом для здоровья пациентов.

Как пример нежелательных последствий можно привести самую серьезную в новейшей истории США вспышку 2012 года, связанную с зараженными лекарственными препаратами. Аптека в Массачусетсе поставляла по всей стране контаминированные грибком комбинированные лекарства для введения в позвоночник и суставы. Более 750 человек в 20 штатах заболели грибковыми инфекциями, и свыше 60 человек умерли. Примерно 14 тыс. пациентов получили инъекции зараженного лекарственного препарата. Вспышка грибкового менингита не была единичным событием. С тех пор произошло много серьезных инцидентов, связанных с некачественными лекарственными препаратами, включая вспышки инфекций и смертельные случаи.

Различные организации могут проверять объекты, которые готовят лекарства, включая FDA. Государственные аптечные советы несут главную ответственность за повседневный контроль над лицензированными государством аптеками, которые не зарегистрированы в FDA как сторонние организации. FDA проводит надзор и объективные проверки лицензированных государством аптек. Организации, которые регистрируются в FDA как объекты аутсорсинга в соответствии с разделом 503B, в основном контролируются и проверяются FDA в соответствии с графиком, основанным на оценке рисков.

Требования к качеству готовых лекарственных препаратов различаются в зависимости от условий, в которых происходит приготовление рецептур. Лекарства, приготовленные на аутсорсинговых предприятиях, подчиняются действующим требованиям надлежащей производственной практики (CGMP). Напротив, лекарства, изготовленные лицензированным фармацевтом в аптеке, имеющей лицензию штата, или в федеральном учреждении, или врачом в соответствии с условиями раздела 503A Закона о FD&C, не подпадают под действие требований CGMP. На эти объекты могут распространяться менее строгие стандарты качества, установленные законом или политикой штата. Такие стандарты могут отличаться от штата к штату. Однако независимо от того, где происходит смешивание, будь то в аптеке, внештатном учреждении или в кабинете врача, применяются другие федеральные требования, включая санитарные.

Ужесточение регулировки приготовления комбинированных препаратов в США

Конгресс США принял Закон о качестве и безопасности лекарств (DQSA) в ответ на вышеупомянутую вспышку грибкового менингита в 2012 году, а также на другие многочисленные серьезные побочные эффекты, включая летальные исходы, связанные с применением некачественных лекарственных препаратов. DQSA, вступивший в силу 27 ноября 2013 года, внес важные изменения в Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (Закон FD&C) в отношении рецептуры лекарственных препаратов для человека. С момента вступления в силу DQSA FDA усердно работало над выпуском проектов и окончательных документов для реализации закона.

DQSA устранил положения из существующего закона о смешивании – раздел 503A Закона FD&C, касающиеся рекламы комбинированных лекарств, которые были признаны неконституционными. Раздел 503A описывает условия, при которых составные лекарственные препараты для человека освобождаются от действия разделов Закона FD&C об утверждении FDA перед выпуском на рынок, требований текущей надлежащей производственной практики (CGMP) и маркировки с соответствующими инструкциями по применению. Одно из условий заключается в том, что препараты должны составляться на основе получения действительных рецептов для конкретного пациента.

Раздел 503B Закона FD&C установил новую, добровольную категорию производителей компаундов – аутсорсинговые предприятия. В отличие от производителей компаундов, действующих в соответствии с разделом 503A, на аутсорсинговые предприятия распространяются требования CGMP, и они могут выпускать комбинированные препараты либо в соответствии с рецептом для конкретного пациента, либо по заказу поставщика медицинских услуг, например больницы. Аутсорсинговые предприятия проверяются FDA в соответствии с графиком, основанным на оценке рисков, и должны соответствовать некоторым другим условиям – сообщать о неблагоприятных событиях и предоставлять FDA определенную информацию об изготовляемых продуктах.

Раздел 503A FDCA описывает условия, при которых лекарственные препараты, приготовленные лицензированным фармацевтом в аптеке или врачом в федеральном учреждении, подпадают под освобождение от трех разделов FDCA: соответствие действующей надлежащей производственной практике (CGMP) (раздел 501); маркировка с соответствующими инструкциями по применению (раздел 502); и одобрение FDA перед продажей (раздел 505). Получение действительных рецептов для индивидуальных пациентов является одним из условий освобождения. Кроме того, чтобы составной лекарственный продукт отвечал исключениям в соответствии с разделом 503A, нерасфасованные лекарственные вещества, используемые для его создания, должны соответствовать стандартам действующей фармакопеи США (USP) или национального фармакопейного справочника (NF), если существует монография или глава Фармакопеи по рецептуре фармацевтических препаратов. Если такой монографии нет, то компоненты должны относиться к одобренным лекарствам. Если нет монографии и субстанция не является компонентом лекарственного средства, то она должна присутствовать в списке, разработанном в соответствии с постановлением (список 503A Bulk).

Дополнительная информация приведена в положениях федерального закона, которые применяются к приготовлению лекарственных препаратов, а также в информации о Консультативном комитете по фармацевтическим смесям, который предоставляет FDA рекомендации по выполнению определенных положений разделов 503A и 503B Закона FD&C. Нерасфасованные лекарственные вещества, которые могут использоваться в рецептурах согласно разделам 503A и 503B Закона о FD&C, приведены в списках.

Как FDA защищает потребителей

Регулирующую роль FDA можно рассмотреть на конкретном примере результатов прошедшей в 2018 году проверки компании Tailor Made Compounding, занимающейся разработкой и производством комбинированных лекарственных препаратов, и позиционирующей себя как научно-производственный центр. Так, инспекторами было обнаружено несоблюдение условий статьи 503A. Например, исследователи отметили, что фирма готовила лекарственные препараты с использованием фоллистатина, GHRP-2, GHRP-6, Endurobal, AOD 9604, BPC 157, бремеланотида (PT-141), церебролизина, DSIP, эпиталона, GHK-Cu, IGF1-. LR3, ипаморелин, LL-37, меланотана II, PEG-MGF, Selank, Semax, CJC 1295, SARMS, LGD-4033 и MK-677. Препараты, приготовленные с применением этих нерасфасованных лекарственных веществ, не подпадают под исключения, предусмотренные разделом 503A, потому что они не являются предметом применимых монографий Фармакопеи США или компонентами одобренных FDA лекарственных средств и не фигурируют в списке субстанций 503A. Инспекторы FDA отметили, что лекарственные препараты, обозначенные как стерильные, были приготовлены, упакованы и содержались в антисанитарных условиях, в результате чего могли быть загрязнены и способны причинить вред здоровью. Фирма не установила срок хранения стерилизованных пробок, флаконов и пломб, используемых при производстве стерильных лекарств. Использовалось нестерильное дезинфицирующее средство для очистки внутренних помещений. Таким образом, FDA пришло к выводу, что Tailor Made Compounding не может производить лекарственные препараты с соблюдением правил асептики. Более того, исследователи FDA заметили значительные нарушения требований CGMP на предприятии, включая использование неприемлемых лекарственных препаратов, что приравнивается к изготовлению фальсифицированной продукции. Фирма не разработала и не соблюдала соответствующие процедуры, предназначенные для предотвращения микробиологического заражения лекарственных препаратов, предположительно стерильных; отсутствовала адекватная система очистки и дезинфекции помещения и оборудования для создания асептических условий; не проводились испытания для проверки идентичности каждого компонента лекарственного препарата. Tailor Made Compounding также не смогла подтвердить и установить надежность анализов поставщика компонентов. Также были выявлены и другие нарушения.

Исследователи FDA отметили, что Tailor Made Compounding выпустила и распространила несколько лекарственных препаратов, концентрация которых не соответствовала заявленной на этикетке. Например, глутатион для инъекций (200 мг), содержание глутатиона в котором, как было установлено, составляло 88% от указанного. Согласно разделу 501(c) FDCA [21 U.S.C. § 351 (c)], такое лекарство является фальсифицированным, если оно не приведено в официальном справочнике, и его эффективность отличается от той, которой предположительно обладает, либо качество или чистота ниже, чем указанная. Распространение и продажа любого фальсифицированного лекарства является запрещенным действием.

Неприемлемые лекарственные препараты, приготовленные Tailor Made Compounding, были предназначены для состояний, не поддающихся самодиагностике и лечению лицами, не являющимися практикующими врачами. Следовательно, невозможно было написать соответствующие инструкции по использованию, чтобы непрофессионал мог безопасно использовать эти продукты по назначению. Их маркировка не содержала адекватных указаний для их предполагаемого использования. Соответственно, эти лекарственные препараты имели неправильную маркировку в соответствии с разделом 502(f)(1) FDCA. Таким образом, торговля этими продуктами нарушала раздел 301(а) FDCA.

Затем к расследованию FDA присоединилось ФБР. В результате, компания Tailor Made Compounding LLC признала себя виновной по пункту обвинения в распространении неутвержденных новых лекарств на территории США. Ответственному лицу грозило до 10 лет тюремного заключения и максимальный штраф в размере 250 тыс. долларов. По приговору суда, владелец компании Джереми Делк был приговорен к трем годам условно, включая четыре месяца домашнего заключения, общественные работы и штраф в размере 20 тыс. долларов. Ему также запретили участвовать в бизнесе по распространению рецептурных лекарств. Компания была оштрафована почти на 1,8 млн. долларов за распространение неутвержденных лекарств и наложен трехлетний испытательный срок. Таким образом, FDA весьма эффективно защищает граждан от фальсифицированной продукции.

FDA, компаундинг и COVID-19

FDA расширило политику приготовления лекарств от COVID-19, включив в нее больше веществ. Это связано с намерением лучше обслуживать пациентов, борющихся с новым коронавирусным заболеванием. FDA работает над предоставлением рекомендаций штатам и производителям препаратов по вопросам, связанным с составлением лекарств во время пандемии COVID-19. Руководство агентства ориентируется на защиту пациентов от небезопасных, неэффективных и некачественных лекарственных препаратов, сохраняя при этом доступ для пациентов. Агентство выпустило временное руководство по приготовлению некоторых лекарств сторонними организациями во время чрезвычайной ситуации, связанной с COVID-19. Больницы, которые не могут получить одобренные FDA препараты, и на которые распространяется данное руководство, и стремятся назначать пациентам комбинированные препараты, должны сначала обратиться в аутсорсинговые учреждения, производящие такие лекарства в соответствии с более строгими стандартами качества, чем изготовляемые лицензированными государством аптеками или федеральными учреждениями, не зарегистрированными как объекты аутсорсинга. Больницы могут использовать отчеты FDA, чтобы определить, какие аутсорсинговые учреждения готовят препараты, используемые для госпитализированных пациентов с COVID-19. Проект руководства все еще находится в стадии разработки.

Агентство выражает особые опасения, связанные с лекарственными препаратами для лечения COVID-19, обусловленные тем, что комбинированные лекарства не проходят одобрения FDA. Поскольку на них распространяются более низкие нормативные стандарты, такие препараты следует использовать только для потребностей пациентов, которые не могут быть удовлетворены с помощью одобренных лекарств. Агентство рекомендует использовать одобренные FDA препараты всегда, когда это возможно. У FDA есть отдельные опасения по поводу некоторых препаратов, приготовленных производителями компаундов, для лечения пациентов с COVID-19. Например, тимозин-альфа 1 не является компонентом одобренного лекарственного препарата, не одобрен для лечения каких-либо заболеваний и не соответствует условиям для смешивания в соответствии с разделами 503A и 503B Закона FD&C. FDA примет соответствующие меры против компаундов для лечения COVID-19 на основе тимозина. FDA рекомендует использовать одобренный препарат ремдесивир и другие известные лекарства, но обеспокоено тем, что сложности, связанные с качеством и источниками активного фармацевтического ингредиента ремдесивира и составом лекарственных препаратов ремдесивира, могут создать сложности для компаудинга и нанести вред пациенту.

Рынок компаундных препаратов

Оборот компаундных препаратов в 2019 году, по данным insightSLICE, компании, занимающейся изучением рынка и стратегическим консалтингом, в мировом масштабе составил 9 млрд. долларов США. Как ожидается, рынок будет расти со среднегодовым темпом 5% до 2030 года. Такой умеренный процент обусловлен разнонаправленными факторами.

С одно стороны, предпринимаются попытки автоматизировать процесс производства лекарств. В Соединенных Штатах есть две широкие категории аптек, готовящих рецептуры для пациентов и аутсорсинговые центры, способные поставлять лекарства напрямую в больницы и клиники. Простота обслуживания нишевого сегмента покупателей важна для фармацевтов и аутсорсинговых компаний, однако некоторые проблемы служат препятствием на пути роста. Высокая стоимость производства конкретных лекарств может оттолкнуть производителей компаундов от инвестиций в производство. Кроме того, шаткая нормативно-правовая база может отсрочить принятие решений аутсорсинговыми предприятиями, связанных с компаундированием.

С другой стороны, возрастает интерес к различным компаундным лекарствам. Так, у пациентов пользуются большим спросом комбинированные гормоны, которые эффективны при лечении гормонального дисбаланса. Гормональный дисбаланс – это результат изменения образа жизни. Заместительная гормональная терапия помогает в лечении различных состояний. Индивидуальные дозы двух или более лекарств помогают удовлетворить индивидуальные потребности пациента. Комбинированные препараты для лечения гормонального дисбаланса бывают биоидентичны недостающим организму гормонам. Одной из категорий потребителей таких лекарств являются женщины, страдающие от симптомов менопаузы. В этом случае комбинированные гормоны часто ведут к положительным результатами и в настоящее время среди женщин становятся обычным методом лечения. Старение населения в сочетании с увеличенной продолжительностью жизни привело к росту числа пациентов, страдающих гормональным дисбалансом. Таким образом, повышается потенциал заместительной гормональной терапии с помощью комбинированных препаратов.

Привлекает внимание и компаундирование пищевых добавок. Люди теперь в большей степени сосредоточены на ведении сбалансированного образа жизни, поэтому повышается осведомленность о жизненно важных компонентах. Сидячий образ жизни способствует развитию хронических проблем с питанием. Нутрицевтики, как часть питания, способствуют хорошему самочувствию и предотвращают или лечат болезни. Уже существует ряд сертифицированных лабораторий по производству пищевых добавок. Компаундные пищевые добавки в ближайшем будущем внесут значительный вклад в рынок компаундированных препаратов.

На популярность влияет также удобство применения лекарства. В частности, большим спросом среди пациентов пользуются пероральные комбинированные препараты, что приводит к их высокой доле на мировом рынке относительно других форм. Такие композиции легче вводить по сравнению с их аналогами, они более приемлемы для пациентов из-за отсутствия боли, связанной с введением. На этот сегмент пришлось свыше 30% от общей выручки рынка в 2019 году. Высокая эффективность и значительный срок годности являются другими причинами повышенного спроса на сложные пероральные лекарственные препараты.

Присутствие ведущих компаний в Северной Америке поддерживает доминирование региона на рынке компаундированных препаратов. Соединенные Штаты, благодаря наличию организованных участников рынка, регулирующих органов и осведомленности среди пациентов, относительно зрелы в данном вопросе. Нехватка лекарств побуждает фармацевтов восполнять пробел. С другой стороны, азиатские страны, а именно Китай, Япония и Индия, демонстрируют рост благодаря целенаправленным усилиям сообщества фармацевтов.

Основные игроки, действующие на глобальном рынке по производству комбинированных препаратов, включают B. Braun Medical, Clinigen Group PLC, Dougherty’s Pharmacy, Fagron, Institutional Pharmacy Solutions, Cantrell Drug Company, Fresenius Kabi, Lorraine’s Pharmacy, PharMEDium, McKesson Corporation и многие другие.