Рапастинель – разработка для лечения депрессии. Провал клинический испытаний?

Мировой рынок пептидных препаратов и тенденции развития
14.01.2021
Сублингвальная композиция для улучшения сна – Эпимелацин (Epimelacine)
15.02.2021

Большое депрессивное расстройство (БДР) – распространенное хроническое заболевание, которое требует длительного лечения, при этом, в ряде случаев традиционная терапия не является эффективной. Для преодоления такого препятствия разработаны препараты на основе гликсинов, рапастинель и апимостинель, действие которых схоже с кетамином. В обзоре рассмотрены исследования рапастинеля и обсуждаются вопросы его эффективности.

Большое депрессивное расстройство (БДР) – хроническое заболевание, поражающее примерно 17% населения и являющееся одной из основных причин инвалидности в мире [1]. В настоящее время БДР обычно лечат препаратами, влияющими на нейротрансмиссию (нейропередачу) моноаминов, но крупномасштабные клинические испытания показывают, что такая терапия может занимать от нескольких недель до месяцев до появления терапевтического ответа, и имеет ограниченную эффективность, наряду с низкими показателями полной ремиссия. С другой стороны, появляется все больше доказательств того, что глутаматергическая система играет важную роль в патофизиологии и лечении БДР. Кетамин, диссоциативный анестетик, относящийся к наркотическим препаратам и запрещенный в России и многих других странах, является неконкурентным антагонистом рецептора глутамата N-метил-D-аспартата (NMDAR) и при введении однократной субанестезирующей дозы оказывает быстрое (в течение нескольких часов) и длительное (от семи до десяти дней) антидепрессивное действие даже у пациентов, которые не ответили на традиционные антидепрессанты и считаются устойчивыми к лечению [2]. Однако применение кетамина связано с когнитивными нарушениями и психотомиметическими симптомами, что стимулирует исследования по разработке альтернативных глутаматергических препаратов для лечения БДР. Тем не менее, назальное применение (S)-стереоизомера кетамина, эскетамина, было одобрено Управлениеv по контролю за продуктами и лекарствами (FDA, США) для лечения депрессии [3].

На основании эффектов кетамина возник повышенный интерес к разработке других глутаматергических агентов, которые обладают быстрым и эффективным антидепрессивным действием, но без соответствующих побочных эффектов. Одним из таких препаратов является рапастинел, новый частичный агонист NMDAR, который не вызывает диссоциативных или психотомиметических эффектов кетамина [4, 5].

Рапастинель, общие сведения

Rapastinel (GLYX-13, BV-102; CAS 117928-94-6) является новым антидепрессантом, который разработан компанией Allergan (предыдущее название Naurex) как дополнительный препарат к современной терапии БДР, устойчивого к медикаментозному лечению [5, 6]. С химической точки зрения, рапастинел представляет собой тетрапептид с аминокислотной последовательностью Thr-Pro-Pro-Thr-NH2, действующий как положительный аллостерический модулятор NMDAR [7]. Разработка рапастинеля началась с создания моноклональных антител, которые были отобраны по их способности модулировать коллатерали Шаффера – обходные пути кровотока аксонов, образуемые пирамидными клетками СА3 в гиппокампе. В результате скрининга ученые обнаружили белок, который при функциональных исследованиях производил эффекты, подобные частичному агонисту глицинового сайта коагониста NMDAR [8]. Для идентификации пептидов, ответственных за активность в NMDAR, были секвенированы области легкой цепи, и затем молекулы были синтезированы и протестированы с использованием синаптических мембран, полученных из ткани гиппокампа крысы [9]. Данная работа позволила в 2005 году выявить тетрапептид GLYX-13 (рапастинел), который обладал свойствами частичного агониста NMDAR, что привело к созданию компании Naurex во главе с проф. Дж. Москалем (JosephMoskal), разработке и патентованию рапастинела в 2010 году в качестве терапевтического средства [10]. Препарат неактивен при пероральном приеме, поэтому в испытаниях in vivo его вводят инъекционно.

Рапастинель структурно относится к соединениям, объединенных под названием гликсины, что нашло отражение в шифре «GLYX-13» [11, 12]. Рапастинель, как и прочие гликсины, взаимодействуют не с глициновым сайтом связывания рецептора NMDA, но в большей степени с регуляторным сайтом, который аллостерически модулирует глициновый сайт [13]. Поэтому рапастинель можно охарактеризовать как слабый частичный агонист глицинового сайта.

Механизм действия рапастинеля связан со значительной стимуляцией передачи сигналов mTORC1 в mPFC, который является пусковым путем для антидепрессивного действия кетамина [14]. Кроме того, результаты показывают, что активация рапастинелем сигнального пути mTORC1 требует участия ионотропного рецептора глутамата, AMPAR, и зависимой от активности стимуляции VDCC l-типа (кальциевых каналов, зависящих от напряжения) и высвобождения нейротрофического фактора мозга (BDNF). Затем внеклеточный BDNF действует аутокринным образом, активируя передачу сигналов TrkB, включая Rac1, а также передачу сигналов mTORC. Эти данные показывают, что активность рапастинела также связана с активацией Rac1, Rho GTPase, которая является критическим регулятором актинового цитоскелета и морфогенеза нейронов, включая пластичность синапсов позвоночника. Вместе с предыдущими исследованиями кетамина, такие результаты демонстрируют конвергентный сигнальный путь, лежащий в основе эффектов этих двух антидепрессантов быстрого действия. Однако рапастинел действует как положительный аллостерический модулятор NMDAR, тогда как кетамин является блокатором каналов NMDA. Это подтверждает, что каждое соединение стимулирует высвобождение BDNF и путь TrkB-mTORC1 через отдельный начальный триггер, который впоследствии приводит к конвергентным эффектам. Данные свидетельствуют о том, что рапастинел воздействует на NMDAR пирамидных нейронов, напрямую увеличивая передачу сигналов Ca2+, тогда как кетамин блокирует NMDAR на тонизирующем срабатывании интернейронов ГАМК, вызывая выброс глутамата.

Фармакология рапастинела in vitro

В половых  клетках, ооцитах, экспрессирующих NMDAR, электрофизиологические исследования показали, что рапастинель действует подобно частичному агонисту в модулирующем сайте глицина [4]. В этом исследовании также сообщалось, что рапастинел стимулировал связывание [3H]MK-801, блокатора открытых каналов NMDAR, а также D-циклосерина, частичного агониста сайта глицина NMDAR. При этом, рапастинел неселективен в отношении подтипов рецепторов GluN2 (GluN2A, 2B, 2C или 2D). Кроме того, в электрофизиологических исследованиях, оценивающих долгосрочную синаптическую пластичность и передачу NMDAR в синапсах Шаффера, рапастинел одновременно повышал величину долговременной потенциации синаптической передачи, снижая при этом длительную депрессию [7]. В отсутствие экзогенного агониста сайта NMDAR глицина, рапастинел вызывает зависящее от концентрации частичное увеличение тока NMDAR в пирамидных нейронах CA1 гиппокампа крыс [4]. В присутствии D-серина, полного агониста сайта глицина NMDAR, кривая концентрация-ответ для рапастинела смещалась вправо, что согласуется с механизмом, аналогичным активности частичного коагониста сайта глицина. В присутствии NMDA от 10 до 300 нМ рапастинел вызывает частичное усиление индуцированного NMDAR притока Ca2+ [15]. Кроме того, в клетках культивированных нейронов коры рапастинел (100 нМ) значительно увеличивал ток NMDAR в присутствии Mg2+. Усиленные токи NMDAR блокировались насыщающей концентрацией агониста сайта глицина D-серина [7]. Эти данные указывают на то, что рапастинел действует как положительный аллостерический модулятор NMDAR, аналогичный таковому для глицина.

Более поздние исследования демонстрируют, что рапастинель действует не непосредственно на сайт глицина, а скорее на аллостерический сайт, что приводит к эффектам, аналогичным глицину [15]. Несмотря на то, что рапастинел обладает свойствами частичного агониста NMDAR, он не замещает какие-либо известные лиганды NMDAR, включая глицин. Кроме того, рапастинел восстанавливает индуцированный NMDA приток Ca2+ даже в присутствии антагонистов сайтов глицина, например, 7-хлорокинуреновой кислоты [15]. Молекулярное моделирование in silico идентифицировало потенциальный сайт связывания рапастинела в аминоконцевом домене GluN1; мутация предсказанных доменов взаимодействия в субъединицах рецепторов GluN2A и GluN2B полностью блокирует эффекты рапастинела на приток Ca2+, но не влияет на клеточные ответы на глутамат и D-серин.

Фармакология рапастинеля in vivo

Прокогнитивный эффект рапастинеля

LTP (долгосрочная потенциация) и LTD (долгосрочная депрессия) являются общепринятыми моделями синаптической пластичности, обучения и памяти. В свете электрофизиологических исследований in vitro, демонстрирующих, что рапастинел усиливает LTP и снижает LTD, можно ожидать, что рапастинел будет обладать свойствами улучшения когнитивных функций за счет модуляции, зависимой от активности синаптической пластичности in vivo. В исследованиях in vivo Москал и коллеги подтвердили, что рапастинел легко проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и модулирует активность NMDAR у крыс [4, 15]. Результаты показывают, что рапастинел, вводимый внутривенно, проникает через ГЭБ в течение 90 минут после введения с незначительным метаболизмом или без него. Кроме того, индуцированные гармалином уровни цГМФ, которые модулируются NMDAR, у крыс блокируются рапастинелом в дозе 50 мг/кг подкожно, а также D-циклосерином [4]. Важно отметить, что исследованияin vivo также показывают, что однократная доза рапастинела, вводимая внутривенно, приводит к значительному увеличению величины LTP синаптической передачи в срезах гиппокампа крысы либо через 24 часа, либо через 1 неделю после введения дозы [16]. Эти данные указывают, что рапастинел обладает потенциалом в качестве прокогнитивного агента, повышая синаптическую пластичность.

Исследования in vitro и in vivo показывают, что рапастинель действует за счет активации NMDAR и последующего повышения синаптической пластичности. Когда рапастинель внутривенно вводили в дозе 0,5­­­–1,0 мг/кг, обучение усиливалось дозозависимым образом в тесте на гиппокампально-зависимую задачу по морганию глаз [4]. Точно так же, в задачах водного лабиринта Морриса (MWM) и Т-лабиринта рапастинель улучшал обучение у старых крыс. Примечательно, что в MWM эффект рапастинеля был больше у старых, чем у молодых животных. Это исследование также показало снижение величины LTP, вызванное субмаксимальным столбнячным стимулом в гиппокампе, которое может быть отменено рапацинелем [12]. Кроме того, в тесте на распознавание объектов, проведенном на мышах, в котором кетамин вызывает дефицит индекса различения, только рапастинел (1,0 мг/кг) не оказывал эффекта, а также предотвращал острый или субхронический кетамин/PCP-индуцированный дефицит [17]. Эти данные также показывают, что рапастинел может вызывать прокогнитивные эффекты, особенно при возрастных нарушениях познавательных функций, а также демонстрировать быстрое антидепрессивное действие.

Антидепрессивное действие рапастинеля

Как отмечено выше, рапастинель представляет собой новое глутаматергическое соединение, которое действует как положительный аллостерический модулятор NMDAR, а также способствует NMDA-зависимому LTP в синапсах [7]. Сообщалось, что в гиппокампе и в срезах mPFC рапастинел усиливает NMDAR-опосредованные возбуждающие постсинаптические потенциалы (EPSC) [15]. Таким образом, усиленная рапастинелем синаптическая пластичность может вызывать быстрое антидепрессивное действие, подобное кетамину [2]. Рапастинель оказывает антидепрессантоподобное действие на множественных моделях депрессии на грызунах. В тесте принудительного плавания (FST) на крысах введение однократной дозы рапастинела одним из нескольких путей (внутривенно в дозе 3 и 10 мг/кг и подкожно – 10 и 30 мг/кг) уменьшает время неподвижности, измеренное через 20–60 минут после инъекции [18]. Острый антидепрессивный эффект рапастинела в дозе 3 мг/кг внутривенно сохраняется даже через одну неделю после приема. Эти результаты демонстрируют, что рапастинел оказывает быстрое и продолжительное антидепрессивное действие, подобное кетамину. Кроме того, острые антидепрессантоподобные эффекты рапастинеля описаны и на других моделях грызунов. В тесте на выученную беспомощность на крысах, который также требует повторного приема типичного моноаминергического агента для получения антидепрессивного ответа, однократная доза рапастинеля снижает количество неудачных попыток побега [18]. В том же исследовании сообщалось, что через 24 часа после введения рапастинела наблюдалось увеличение доли NMDA-индуцированных синаптических EPSC, управляемых GluN2B, содержащими NMDAR, и что наблюдалось увеличение величины LTP в срезах гиппокампа крыс; аналогичные эффекты наблюдались через 24 часа после приема кетамина [18].

В другом исследовании, длительные эффекты рапастинеля оценивались в тесте на тревожность в открытом поле, а также в тесте ультразвуковой вокализации на крысах. Через неделю после однократного приема рапастинела наблюдалось увеличение центрального времени и снижение аверсивной вокализации на 20 кГц, что является признаком анксиолитического действия [16]. Исследования синаптической пластичности в срезах гиппокампа крыс, даже через неделю после введения дозы, сохраняли влияние рапастинеля на LTB гиппокампа. Таким образом, однократная доза рапастинеля вызывает длительный антидепрессивный эффект, который может быть связан со стойким усилением синаптической функции [16]. Кроме того, рапастинель дозозависимо обращал вспять депрессивно-подобное поведение у мышей, вызванное воздействием хронического непредсказуемого стресса (CUS). Воздействие CUS в течение нескольких недель приводит к ангедоническому поведению, основному симптому депрессии, который измеряется по предпочтению подслащенного раствора у грызунов. Для обращения ангедонии вспять необходимо хроническое введение (три недели) типичного моноаминергического антидепрессанта, но однократная доза кетамина быстро отменяет ангедонию [14]. В исследовании [19] сообщают, что разовая доза рапастинеля также вызывает быстрое обращение ангедонии в парадигме CUS. В этой работе проводится тщательный тест на способность лекарственных агентов оказывать быстрое антидепрессивное действие, поскольку для получения аналогичного эффекта требуется постоянное введение (три недели) типичного моноаминергического антидепрессанта.

Также были продемонстрированы нейропротекторные эффекты в экспериментах на монгольских песчанках, что выражалось в замедлении гибели пирамидных нейронов CA1, CA3 и зубчатой ​​извилины при дефиците кислорода и глюкозы [20]. Более того, рапастинель показал антиноцицептивную (обезболивающую) активность, что весьма интересно, так как антагонисты NMDA рецепторов вызывают атаксию (нарушение согласованности движения мышц) при анальгетических дозах, когда рапастинел может обезболивать в неатаксических дозах [21].

Клинические исследования рапастинеля

Терапевтическая эффективность рапастинеля изучалась в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы II, в котором оценивали эффекты однократной дозы рапастинеля у пациентов с БДР, которые не реагировали на лечение обычными антидепрессантами и поэтому считались устойчивыми к лечению (NCT01234558, 2011 год) [22, 23]. Однократная доза рапастинеля составляла 1, 5, 10 или 30 мг/кг внутривенно и вводилась 116 пациентам с БДР, которым не помогло применение хотя бы одного биогенного аминового антидепрессанта во время текущего эпизода; сравнение проводили против плацебо. Результаты этого исследования показали, что рапастинел в однократных дозах 5 или 10 мг/кг внутривенно уменьшал депрессивные симптомы, по оценке HAMD17 в дни с 1 по 7. Кроме того, рапастинель не вызывал диссоциативных или психотомиметических побочных эффектов. Положительные результаты исследования, подтверждающего описанную выше концепцию, показали перспективность рапастинеля как нового варианта лечения пациентов с устойчивой к лечению депрессией. Интересно, что ускоренное проведение исследования фазы II было простимулировано со стороны FDA [24]

 Фаза III клинических испытаний была проведена компанией Allergan, которая приобрела Naurex и права на рапастинель. Эти испытания, включая RAP-MD-01 (N = 457), RAP-MD-02 (N = 638) и RAP-MD-03 (N = 415), были рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми и многоцентровыми. Клинические исследования в параллельных группах, проведенные в США, предусматривали введение 450 мг (RAP-MD-01, -02 и -03) или 225 мг (RAP-MD-02) рапастинель или плацебо. Препарат оценивали как дополнительное лечение к пероральным антидепрессантам у пациентов с БДР. Рапастинель вводили один раз в неделю в виде внутривенной болюсной инъекции (NCT02932943, NCT02943564 и NCT02943577, начатые в 2016 году). Однако в марте 2019 года компания Allergan объявила, что результаты группы лечения рапастинелем существенно не отличались от плацебо по первичным и ключевым вторичным конечным точкам в трех исследованиях. Пациенты, завершившие трехнедельное лечение, были допущены к участию в поддерживающем исследовании (RAP-MD-04) или наблюдались в течение одной недели в течение периода наблюдения для оценки безопасности. Промежуточный анализ исследования профилактики рецидивов предполагает, что первичные и ключевые вторичные конечные точки не будут достигнуты (NCT02951988) [25].

С одной стороны, рапастинель хорошо переносился без каких-либо сигналов о диссоциативных или психотомиметических побочных эффектах, однако полученные результаты не обнадеживают. Необходимо принять во внимание несколько моментов, прежде чем можно будет сделать окончательное определение эффективности рапастинела. Во-первых, чрезвычайно трудно добиться значимости в клинических испытаниях фазы III по лечению депрессии, во многих случаях из-за очень сильного эффекта плацебо, который наблюдается довольно часто. Во-вторых, сложно поддерживать постоянный уровень диагностики и ответа на лечение при привлечении пациентов из нескольких центров для обширных исследований фазы III. В-третьих, эффективность дозы, использованной в клинических испытаниях, не была подтверждена независимым образом. Также интересно рассмотреть отрицательные результаты рапастинеля в свете недавних испытаний эскетамина фазы III: четыре из пяти клинических испытаний фазы III эскетамина показали отрицательные итоги, но FDA решило утвердить препарат на основании одного положительного и многообещающих данных другого испытания. Исследование рапастинела включало только три испытания, и возможно, что необходимы дальнейшие исследования, прежде чем сделать окончательный вывод о его эффективности. Компания Allergan сообщила, что ученые планируют оценить влияние этих данных на текущую схему монотерапии БДР, а также определить склонность к суицидальности у больных БДР [26].

Заключение

Обобщенные результаты доклинических исследований, продемонстрировали, что рапастинель обладает многообещающим биологическим профилем с кетаминоподобным антидепрессивным действием, а также с прокогнитивными эффектами. Недавние исследования выяснили основные механизмы антидепрессивного действия этого соединения, показав, что рапастинель имеет общие конвергентные пути передачи сигналов с кетамином, но побочных реакций, характерных для последнего. В настоящее время проводятся работы для подтверждения этой гипотезы, а также для поиска ответа, помогает ли препарат пациентам с большим депрессивным расстройством или же нет.

Стоит отметить, что существует близкий и структурно родственный аналог рапастинела, также относящийся к гликсинам, – апимостинел (apimostinel, NRX-1074; Thr-Pro-2R-(2-benzyl)-Pro-Thr-NH2; CAS 1421866-48-9), созданный усилиями той же компанией практически одновременно с рапастинелом и, предположительно, обладающий более мощным агонистическим действием по отношению к аллостерическому глициновому сайту рецептора NMDA [27, 28] [29]. Препарат запатентован Дж. Москалем в 2013 году [30]. Апимостинель также вводится внутривенно. Препарат все еще находится в стадии разработки, клинические испытания по применению его для терапии БДР находятся в фазе II [22]; пероральная форма была изучена в фазе II исследований по лечению БДР (NCT02067793, 2014–2015 годы), однако до сих пор результаты не опубликованы. Изученные дозировки 1, 5 и 10 мг предварительно показали хорошую переносимость и безопасность. Потенциальная возможность перорального применения является существенным преимуществом по сравнению с инъекционным введением. Кроме того, апимостинель при той же массе в сто раз более эффективен, чем рапастинель [22, 31]. Апимостинель рассматривается компанией-разработчиком как улучшенный аналог рапастинеля, поскольку показал многообещающие результаты и быстрое наступление антидепрессивных эффектов в доклинических экспериментах на животных моделях депрессии.

Таким образом, препараты на основе гликсинов имеют все шансы найти применение для лечения большого депрессивного расстройства, однако требуются дополнительные исследования по оценке их эффективности.

1.             Hasin, D.S., Sarvet, A.L., Meyers, J.L., Saha, T.D., Ruan, W.J., Stohl, M., Grant, B.F., Epidemiology of Adult DSM-5 Major Depressive Disorder and Its Specifiers in the United States. JAMA Psychiatry, 2018. 75(4): p. 336-346. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2017.4602.

2.             Abdallah, C.G., Sanacora, G., Duman, R.S., Krystal, J.H., Ketamine and rapid-acting antidepressants: a window into a new neurobiology for mood disorder therapeutics. Annual review of medicine, 2015. 66: p. 509-523. DOI: 10.1146/annurev-med-053013-062946.

3.             Kim, J., Farchione, T., Potter, A., Chen, Q., Temple, R., Esketamine for Treatment-Resistant Depression – First FDA-Approved Antidepressant in a New Class. The New England journal of medicine, 2019. 381(1): p. 1-4. DOI: 10.1056/nejmp1903305.

4.             Moskal, J.R., Kuo, A.G., Weiss, C., Wood, P.L., O’Connor Hanson, A., Kelso, S., Harris, R.B., Disterhoft, J.F., GLYX-13: A monoclonal antibody-derived peptide that acts as an N-methyl-d-aspartate receptor modulator. Neuropharmacology, 2005. 49(7): p. 1077-1087. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2005.06.006.

5.             Moskal, J.R., Burgdorf, J.S., Stanton, P.K., Kroes, R.A., Disterhoft, J.F., Burch, R.M., Khan, M.A., The Development of Rapastinel (Formerly GLYX-13); A Rapid Acting and Long Lasting Antidepressant. Curr Neuropharmacol, 2017. 15(1): p. 47-56. DOI: 10.2174/1570159×14666160321122703.

6.             Hashimoto, K., Malchow, B., Falkai, P., Schmitt, A., Glutamate modulators as potential therapeutic drugs in schizophrenia and affective disorders. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 2013. 263(5): p. 367-377. DOI: 10.1007/s00406-013-0399-y.

7.             Zhang, X.-l., Sullivan, J.A., Moskal, J.R., Stanton, P.K., A NMDA receptor glycine site partial agonist, GLYX-13, simultaneously enhances LTP and reduces LTD at Schaffer collateral–CA1 synapses in hippocampus. Neuropharmacology, 2008. 55(7): p. 1238-1250. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2008.08.018.

8.             Thompson, L.T., Moskal, J.R., Disterhoft, J.F., Hippocampus-dependent learning facilitated by a monoclonal antibody or D-cycloserine. Nature, 1992. 359(6396): p. 638-641. DOI: 10.1038/359638a0.

9.             Haring, R., Stanton, P.K., Scheideler, M.A., Moskal, J.R., Glycine-Like Modulation of N-Methyl-d-Aspartate Receptors by a Monoclonal Antibody That Enhances Long-Term Potentiation. Journal of Neurochemistry, 1991. 57(1): p. 323-332. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.1991.tb02131.x.

10.          WO 2010033757 A1, 2010.

11.          Habeck, M., Glyxins to treat neurological disorders. Drug Discovery Today, 2002. 7(13): p. 690-691. DOI: https://doi.org/10.1016/S1359-6446(02)02350-4.

12.          Burgdorf, J., Zhang, X.-l., Weiss, C., Matthews, E., Disterhoft, J.F., Stanton, P.K., Moskal, J.R., The N-methyl-D-aspartate receptor modulator GLYX-13 enhances learning and memory, in young adult and learning impaired aging rats. Neurobiology of aging, 2011. 32(4): p. 698-706. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2009.04.012.

13.          Eaton, M.M., Germann, A.L., Arora, R., Cao, L.Q., Gao, X., Shin, D.J., Wu, A., Chiara, D.C., Cohen, J.B., Steinbach, J.H., Evers, A.S., Akk, G., Multiple Non-Equivalent Interfaces Mediate Direct Activation of GABAA Receptors by Propofol. Current neuropharmacology, 2016. 14(7): p. 772-780. DOI: 10.2174/1570159×14666160202121319.

14.          Li, N., Liu, R.-J., Dwyer, J.M., Banasr, M., Lee, B., Son, H., Li, X.-Y., Aghajanian, G., Duman, R.S., Glutamate N-methyl-D-aspartate Receptor Antagonists Rapidly Reverse Behavioral and Synaptic Deficits Caused by Chronic Stress Exposure. Biological Psychiatry, 2011. 69(8): p. 754-761. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2010.12.015.

15.          Donello, J.E., Banerjee, P., Li, Y.-X., Guo, Y.-X., Yoshitake, T., Zhang, X.-L., Miry, O., Kehr, J., Stanton, P.K., Gross, A.L., Burgdorf, J.S., Kroes, R.A., Moskal, J.R., Positive N-Methyl-D-Aspartate Receptor Modulation by Rapastinel Promotes Rapid and Sustained Antidepressant-Like Effects. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2019. 22(3): p. 247-259. DOI: 10.1093/ijnp/pyy101.

16.          Burgdorf, J., Zhang, X.l., Weiss, C., Gross, A., Boikess, S.R., Kroes, R.A., Khan, M.A., Burch, R.M., Rex, C.S., Disterhoft, J.F., Stanton, P.K., Moskal, J.R., The long-lasting antidepressant effects of rapastinel (GLYX-13) are associated with a metaplasticity process in the medial prefrontal cortex and hippocampus. Neuroscience, 2015. 308: p. 202-211. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2015.09.004.

17.          Rajagopal, L., Burgdorf, J.S., Moskal, J.R., Meltzer, H.Y., GLYX-13 (rapastinel) ameliorates subchronic phencyclidine- and ketamine-induced declarative memory deficits in mice. Behavioural Brain Research, 2016. 299: p. 105-110. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbr.2015.10.060.

18.          Burgdorf, J., Zhang, X.-l., Nicholson, K.L., Balster, R.L., David Leander, J., Stanton, P.K., Gross, A.L., Kroes, R.A., Moskal, J.R., GLYX-13, a NMDA Receptor Glycine-Site Functional Partial Agonist, Induces Antidepressant-Like Effects Without Ketamine-Like Side Effects. Neuropsychopharmacology, 2013. 38(5): p. 729-742. DOI: 10.1038/npp.2012.246.

19.          Lu, Y., Wang, C., Xue, Z., Li, C., Zhang, J., Zhao, X., Liu, A., Wang, Q., Zhou, W., PI3K/AKT/mTOR Signaling-Mediated Neuropeptide VGF in the Hippocampus of Mice Is Involved in the Rapid Onset Antidepressant-Like Effects of GLYX-13. International Journal of Neuropsychopharmacology, 2015. 18(5). DOI: 10.1093/ijnp/pyu110.

20.          Stanton, P.K., Potter, P.E., Aguilar, J., Decandia, M., Moskal, J.R., Neuroprotection by a novel NMDAR functional glycine site partial agonist, GLYX-13. Neuroreport, 2009. 20(13): p. 1193-1197. DOI: 10.1097/WNR.0b013e32832f5130.

21.          Wood, P.L., Mahmood, S.A., Moskal, J.R., Antinociceptive action of GLYX-13: an N-methyl-D-aspartate receptor glycine site partial agonist. NeuroReport, 2008. 19(10).

22.          Naurex Reports Positive Top-Line Phase 2b Results for Novel Antidepressant GLYX-13 and Advances NRX-1074 into Phase 2 Depression Study. 2014; Available from: https://www.fiercebiotech.com/biotech/naurex-reports-positive-top-line-phase-2b-results-for-novel-antidepressant-glyx-13-and.

23.          Preskorn, S., Macaluso, M., Mehra, D.V., Zammit, G., Moskal, J.R., Burch, R.M., the, G.-C.S.G., Randomized Proof of Concept Trial of GLYX-13, an N-Methyl-D-Aspartate Receptor Glycine Site Partial Agonist, in Major Depressive Disorder Nonresponsive to a Previous Antidepressant Agent. Journal of Psychiatric Practice®, 2015. 21(2).

24.          FDA Grants Fast Track Designation to Naurex’s Rapid-Acting Novel Antidepressant GLYX-13. 2014; Available from: http://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-fast-track-designation-to-naurexs-rapid-acting-novel-antidepressant-glyx-13-248174561.html.

25.          Allergan Announces Phase 3 Results for Rapastinel as an Adjunctive Treatment of Major Depressive Disorder (MDD). 2019; Available from: https://www.prnewswire.com/news-releases/allergan-announces-phase-3-results-for-rapastinel-as-an-adjunctive-treatment-of-major-depressive-disorder-mdd-300808044.html.

26.          Kato, T., Duman, R.S., Rapastinel, a novel glutamatergic agent with ketamine-like antidepressant actions: Convergent mechanisms. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 2020. 188: p. 172827. DOI: https://doi.org/10.1016/j.pbb.2019.172827.

27.          Hayley, S., Litteljohn, D., Neuroplasticity and the next wave of antidepressant strategies. Frontiers in cellular neuroscience, 2013. 7: p. 218-218. DOI: 10.3389/fncel.2013.00218.

28.          Newswire, P.R. Naurex’s Novel Antidepressant GLYX-13 Recognized as One of Windhover’s Top 10 Neuroscience Projects to Watch. 2010; Available from: https://www.prnewswire.com/news-releases/naurexs-novel-antidepressant-glyx-13-recognized-as-one-of-windhovers-top-10-neuroscience-projects-to-watch-101866728.html.

29.          Dang, Y.H., Ma, X.C., Zhang, J.C., Ren, Q., Wu, J., Gao, C.G., Hashimoto, K., Targeting of NMDA receptors in the treatment of major depression. Current pharmaceutical design, 2014. 20(32): p. 5151-5159. DOI: 10.2174/1381612819666140110120435.

30.          US 20130035292 A1, 2013.

31.          Fasipe, O.J., The emergence of new antidepressants for clinical use: Agomelatine paradox versus other novel agents. IBRO Reports, 2019. 6: p. 95-110. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ibror.2019.01.001.